免疫單藥的局限性在當(dāng)下臨床用藥中一覽無余，無法掙脫化療成了最大的弊端。對此，雙免加成的O+Y雙免方案打開了突破口。通過PD1單抗+CTLA4單抗的疊加增敏，增強了免疫治療的殺傷力，在很多一線用藥中拜托了化療的身影，實現(xiàn)了無化療時代的跨越。今日，O+Y再次拿下了胸膜間皮瘤的一線適應(yīng)癥！大有席卷全癌種之勢。一線無化療不是夢！
近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)歐狄沃?（納武利尤單抗）聯(lián)合伊匹木單抗用于既往未經(jīng)治療的、不可切除的惡性胸膜間皮瘤患者，歐狄沃聯(lián)合伊匹木單抗是胸膜間皮瘤領(lǐng)域15余年來獲FDA批準(zhǔn)的首個新的系統(tǒng)性療法，也是首個且目前唯一獲批的免疫療法，這是歐狄沃聯(lián)合伊匹木單抗在胸部腫瘤中獲批的第三個適應(yīng)癥，也是在所有瘤種中獲批的第七個適應(yīng)癥。
此項批準(zhǔn)基于CheckMate-743臨床研究結(jié)果，該研究證實接受歐狄沃聯(lián)合伊匹木單抗治療的患者總生存期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療 ，CheckMate-743是一項開放標(biāo)簽、多中心、隨機、III期臨床研究，旨在評估與標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑）相比，歐狄沃聯(lián)合伊匹木單抗用于治療經(jīng)組織學(xué)分型證實為不可切除的惡性胸膜間皮瘤的治療效果（n=605）。303例患者隨機接受歐狄沃（3mg/kg，每2周一次）及伊匹木單抗（1mg/kg，每6周一次）治療。302例患者隨機接受順鉑（75mg/m2）或卡鉑（AUC 5）聯(lián)合培美曲塞（500 mg/m2）治療。試驗的主要終點為所有隨機患者的總生存期（OS）。
研究顯示，在隨訪至少22.1個月后，歐狄沃聯(lián)合伊匹木單抗組（n=303）患者的總生存期(OS）優(yōu)于含鉑標(biāo)準(zhǔn)化療組（n=302）（風(fēng)險比[HR]：0.74[95%置信區(qū)間: 0.61, 0.89]；p=0.002），雙免疫治療組的中位總生存期（mOS）為18.1個月（95%置信區(qū)間：16.8, 21.5），化療組為14.1個月（95%置信區(qū)間：12.5, 16.2）。雙免疫治療組患者2年生存率為41%，而化療組僅為27%。
Checkmate-227研究納入了無EGFR/ALK突變的晚期初治非小細胞肺癌患者，對于Ia部分PD-L1≥1%的患者（1189例），繼續(xù)隨機分為三組：NIVO（3 mg/kg Q2W）+IPI（1mg/kg Q6W）組、化療組、NIVO單藥（240mg Q2W）組。
結(jié)果顯示，在ITT人群中（PD-L1≥1%和PD-L1<1%），全球數(shù)據(jù)和亞裔數(shù)據(jù)均顯示雙免可為患者帶來更好的生存獲益。亞裔雙免疫組1年、2年、3年OS率分別為76%、53%和51%，雙免對比化療中位OS為36.2個月vs 22.9個月（HR=0.66，95%CI 0.48-0.92），與單純化療相比，雙免降低了亞裔患者34%的死亡風(fēng)險。全球雙免疫組1年、2年、3年OS率分別為62%、40%和34%，雙免對比化療中位OS為17.1個月vs 13.9個月（HR=0.73，95%CI 0.64-0.84），與單純化療相比，雙免降低了全球患者27%的死亡風(fēng)險。
為了彌補免疫起效慢、假性進展等不足，Checkmate9LA研究把雙免方案優(yōu)化了一下，在O+Y雙免基礎(chǔ)上加入了2周期化療。全球數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組的中位OS顯著優(yōu)于化療組（15.6個月 vs 10.9個月，HR 0.66），雙免降低死亡風(fēng)險34%。免疫聯(lián)合組和化療組的半年、1年OS率分別為81%vs73%和63% vs 47%。
亞裔數(shù)據(jù)生存獲益和獲益趨勢全面趕超全球數(shù)據(jù)，聯(lián)合組和化療組的中位OS為NR vs 13.3個月，隨訪21個月依然未達到中位OS，但可以看到更為顯著的獲益趨勢， HR 0.33，雙免降低死亡風(fēng)險67%。半年OS率100%，一年OS率93%，創(chuàng)晚期NSCLC一年生存率新高！
Checkmate-227研究中，納武單抗+伊匹單抗雙免聯(lián)合憑借長效、低毒、泛人群的三大治療優(yōu)勢，以生存提升為最終目標(biāo)，將肺癌一線療效推到新的歷史高度。而CheckMate-9LA研究更加兼顧了各類治療方法的優(yōu)勢，提出了2周期短化療聯(lián)合雙免的全新治療模式，這種短期強化治療，彌補了免疫治療的部分短板，如早期起效慢等。這兩項成功研究的意義無疑是非常巨大的，為肺癌治療提供了新的歷史契機。
4.腎癌一線治療已獲批 療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療！
納武單抗聯(lián)合伊匹單抗一線治療腎癌的獲批基于CHECKMATE-214研究，患者按1:1的比例隨機分組至納武單抗+伊匹單抗組、納武單抗單藥組和舒尼替尼組。研究結(jié)果表明，兩組（納武單抗+伊匹單抗 vs 舒尼替尼）的OS為NE（未達到） VS 25.9個月，死亡率為32.9% VS 44.5%，ORR為41.6% VS 26.5%，中位PFS為11.6個月 VS 8.4個月。
納武單抗聯(lián)合伊匹單抗一線治療黑色素瘤的獲批基于CHECKMATE-067研究，患者按1:1的比例隨機分組至納武單抗+伊匹單抗組、納武單抗單藥組和伊匹單抗組。研究結(jié)果表明，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗組患者的mPFS為11.5個月，確定的ORR為50%，CR為8.9%，≥6個月DOR的患者比例為76%！
6.肝癌首個獲批的“雙免疫”方案！打造二線最高療效ORR32%！
CheckMate-040的1/2期研究，共納入148例既往接受過索拉非尼治療進展或不耐受的晚期肝癌患者, 以1:1:1的比例被隨機分配到A、B、C三組中。A組（n=50）: O藥1mg/kg + Y藥3mg/kg，（O1+Y3）每3周一次，連續(xù)4個用藥周期后續(xù)貫O藥240mg，每2周一次；B組（n=48）: O藥3mg/kg + Y藥1mg/kg，（O3+Y1）每3周一次，連續(xù)4個用藥周期后續(xù)貫O藥240mg，每2周一次；C組（n=48）: O藥3mg/kg + Y藥1mg/kg，（O3+Y1）其中O藥每2周一次、Y藥每6周一次。
結(jié)果顯示：ORR：33%（95％CI：20-48），CR為8%、PR為24%。各組的具體療效，在2019年ASCO會議上報道如下：A組 ：ORR為32%，CR為8%，PR為24%，OS為22.8個月；B組 ：ORR為31%，CR為6%，PR為24%，OS為12.5個月；C組 ：ORR為31%，CR為0%，PR為31%，OS為12.7個月。
7. 二線獲批 沖擊一線 O+Y成為MSI-H/dMMR型mCRC新一線治療選擇
納武單抗+伊匹單抗已獲FDA批準(zhǔn)用于在氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康等藥物治療后進展的微衛(wèi)星不穩(wěn)定 (MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷(dMMR)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。研究結(jié)果表明，二線治療的ORR為46%，CR為4.2%，47%的患者發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
在一線治療方面，Checkmate142研究為II期臨床試驗納入45例既往未接受過轉(zhuǎn)移性疾病治療的患者（pts）接受納武單抗 3 mg/kg Q2W+低劑量伊匹單抗1 mg/kg Q6W，直至疾病進展或停藥。主要終點是客觀應(yīng)答率ORR。本次公布的為患者2年長期隨訪的有效性和安全性（中位隨訪29個月）。
結(jié)果顯示：ORR：69%，CR為13%。mDOR：NR。mPFS：NR，2年P(guān)FS率為74%。mOS：NR，2年OS率為79%。
相較于之前的數(shù)據(jù)，此次ORR和CR都有提高，ORR 從 60%提高到 69%， CR從7%提高到13%，納武單抗+低劑量伊匹單抗顯示出穩(wěn)定、持久的臨床獲益，并且隨著隨訪時間的延長，耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。O藥+低劑量Y藥可能是MSI-H/dMMR型mCRC患者新的一線治療選擇！
FDA基于Checkmate-227研究的Ia部分和Checkmate9LA研究批準(zhǔn)納武單抗+伊匹單抗±兩周期化療一線治療PD-L1陽性（≥1%）NSCLC患者。
