浙江省腫瘤醫(yī)院范云教授和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院林冬梅教授作為會(huì)議主席致開(kāi)場(chǎng)詞，表示為了適應(yīng)免疫治療需求，領(lǐng)航PD-L1巡講系列會(huì)如期舉行。本次會(huì)議由臨床和病理專家共同參與，包括共識(shí)講解、熱點(diǎn)討論和臨床實(shí)踐溝通，將對(duì)PD-L1檢測(cè)及相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)展進(jìn)行梳理，希望對(duì)臨床實(shí)踐做出幫助和指導(dǎo)。

中國(guó)醫(yī)科科學(xué)院腫瘤醫(yī)院袁培醫(yī)生將《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌PD-L1表達(dá)檢測(cè)臨床病理專家共識(shí)》和《非小細(xì)胞肺癌PD-L1免疫組織化學(xué)檢測(cè)規(guī)范中國(guó)專家共識(shí)》要點(diǎn)進(jìn)行講解。PD-L1表達(dá)檢測(cè)可作為伴隨診斷指導(dǎo)PD-1/PD-L1單抗單藥使用的治療決策，也可以作為補(bǔ)充診斷協(xié)助篩選免疫獲益人群。共識(shí)建議盡可能為所有具有免疫治療機(jī)會(huì)的NSCLC患者提供PD-L1檢測(cè)，推薦晚期NSCLC患者初診時(shí)進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，PD-L1檢測(cè)和驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)同等重要。

組織標(biāo)本是標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)本類型，不可獲得時(shí)可嘗試用細(xì)胞學(xué)蠟塊標(biāo)本檢測(cè)，但是報(bào)告中應(yīng)予以說(shuō)明，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均可用于檢測(cè)，避免用脫鈣標(biāo)本進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。檢測(cè)需要在有資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，需了解抗體克隆、判讀細(xì)胞類型和陽(yáng)性界值。建議根據(jù)不同PD-1/PD-L1抗體選擇對(duì)應(yīng)的PD-L1檢測(cè)抗體克隆及相應(yīng)檢測(cè)平臺(tái)。檢測(cè)需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部和外部質(zhì)控。

PD-L1表達(dá)具有瘤內(nèi)異質(zhì)性和瘤間異質(zhì)性。應(yīng)重視表達(dá)率最高的組織檢測(cè)數(shù)值，建議盡可能用近期標(biāo)本，如不可及，建議使用3年內(nèi)標(biāo)本。PD-L1表達(dá)還具有時(shí)間異質(zhì)性，建議初診時(shí)和更換治療方案前均應(yīng)進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。目前NSCLC免疫治療臨床實(shí)踐中最主要應(yīng)用的生物標(biāo)志物包括PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷（TMB），臨床實(shí)踐中，PD-L1表達(dá)、TMB和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）3個(gè)標(biāo)志物相互獨(dú)立，肺癌中高度MSI（MSI-H）非常少見(jiàn)。建議采用先測(cè)PD-L1再測(cè)TMB的策略，有條件者也可以同時(shí)檢測(cè)PD-L1和TMB。其他標(biāo)志物包括腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞（TILs），免疫治療相關(guān)基因和腫瘤免疫微環(huán)境因素等，多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)有待前瞻性數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

本環(huán)節(jié)由國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院應(yīng)建明教授主持，王志杰教授梳理了2021年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）和美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)的免疫治療標(biāo)志物進(jìn)展。探索免疫治療的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物是免疫治療面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。PD-L1是指南推薦級(jí)別最高的肺癌免疫治療相關(guān)生物標(biāo)志物，然而存在瘤內(nèi)異質(zhì)性、治療改變PD-L1表達(dá)等問(wèn)題，在標(biāo)準(zhǔn)化PD-L1檢測(cè)的同時(shí)也在優(yōu)化檢測(cè)策略，包括可溶性PD-L1、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的PD-L1表達(dá)等。

高TMB和NSCLC免疫治療良好獲益顯著相關(guān)，且存在獨(dú)特的免疫表型，但其界值的選擇和臨床應(yīng)用價(jià)值還需優(yōu)化。PD-L1表達(dá)水平和Ⅲ期NSCLC同步放化療后免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療的療效預(yù)測(cè)作用未表現(xiàn)出顯著相關(guān)性，還需大樣本研究進(jìn)一步探索。高TMB和NSCLC免疫治療良好獲益持續(xù)相關(guān)，且存在獨(dú)特的免疫表型。CheckMate 9LA研究是ICI聯(lián)合有限療程化療的研究，研究發(fā)現(xiàn)血TMB（bTMB）不能預(yù)測(cè)總生存（OS）。使用治療標(biāo)志物預(yù)測(cè)曲線確定bTMB閾值10 mut/Mb可能是最佳預(yù)測(cè)閾值。

早期腫瘤方面，CheckMate 816研究顯示，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）的清除和病理完全緩解（pCR）率及長(zhǎng)期預(yù)后可能相關(guān)。輔助治療中，微小殘留病灶（MRD）作為預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物正被探索。MRD殘留和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，T細(xì)胞受體（TCR）克隆下降可能和主要疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及鞏固性度伐利尤單抗治療較差的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）相關(guān)。MRD、ctDNA監(jiān)測(cè)指導(dǎo)輔助治療的前瞻性研究正在進(jìn)行中。更多組學(xué)、PET/CT等影像學(xué)和構(gòu)建評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)ICI療效具有潛力。

免疫耐藥是治療過(guò)程中的巨大問(wèn)題。血液中腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞亞型、CD10低密度中性粒細(xì)胞、ICI治療前腫瘤生長(zhǎng)率（TGR）在區(qū)分和預(yù)測(cè)超進(jìn)展（HPD）中可能具有作用。

另外，基線中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR）、血小板-淋巴細(xì)胞比率（PLR）可預(yù)測(cè)免疫相關(guān)不良事件（irAE），基線初次免疫應(yīng)答情況檢測(cè)有助于預(yù)測(cè)irAE的發(fā)生?；€細(xì)胞因子水平、外周血單個(gè)核細(xì)胞免疫表型、EV-mRNA表型等可能有助于預(yù)測(cè)免疫相關(guān)肺炎?；谘獫{蛋白組譜深度分析有助于irAE相關(guān)標(biāo)志物的選擇。更多標(biāo)志物需要進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。

討論環(huán)節(jié)由范云教授、應(yīng)建明教授主持，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胡潔教授，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院儲(chǔ)天晴教授，上海市肺科醫(yī)院武春燕教授共同參與討論。

討論1：一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示PD-L1對(duì)于非鱗癌預(yù)測(cè)意義大于鱗癌，是否有必要根據(jù)組織學(xué)類型進(jìn)行標(biāo)志物檢測(cè)區(qū)分？

各位教授發(fā)表觀點(diǎn)，一致認(rèn)為鱗癌和腺癌患者使用PD-L1都有獲益，隨機(jī)對(duì)照研究顯示獲益與組織學(xué)類型無(wú)關(guān)，NCCN和CSCO等指南也未建議對(duì)組織學(xué)類型進(jìn)行區(qū)分，因此目前的臨床實(shí)踐中不根據(jù)組織學(xué)類型進(jìn)行區(qū)分。不同組織學(xué)類型是否存在免疫相關(guān)基因的不同還不明確，可以進(jìn)行PD-L1或其他生物標(biāo)志物與鱗癌、非鱗癌的相關(guān)性可以進(jìn)行探索性分析。臨床實(shí)踐中，對(duì)于PD-L1 TPS≥50，而患者PS評(píng)分較好，還是傾向于選擇聯(lián)合治療。因?yàn)槁?lián)合治療能夠讓患者更多獲益。而臨床實(shí)踐中，需要考慮可及性、便利性等多方問(wèn)題，雖然PD-L1的檢測(cè)已經(jīng)是非常成熟的生物標(biāo)志物，但仍需要慎重對(duì)待。

討論2：如何看待TMB的作用？

TMB在2019.V1版NCCN指南中加入推薦，而2021.V1版刪除。KEYNOTE-158研究顯示高TMB腫瘤使用ICI治療的ORR達(dá)到29%，顯著優(yōu)于低TMB的6.7%。胡潔教授認(rèn)為TMB結(jié)論矛盾，bTMB和tTMB存在不一致。TMB可預(yù)測(cè)部分免疫獲益，高TMB和PD-L1陽(yáng)性的聯(lián)合可能強(qiáng)烈預(yù)示免疫獲益，使用去化療方案更有信心。但是目前從規(guī)范的角度考慮，仍缺乏特別好的數(shù)據(jù)來(lái)支持TMB的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)也缺乏相關(guān)的政策指導(dǎo)。儲(chǔ)天晴教授認(rèn)為TMB具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，例如針對(duì)雙免疫的應(yīng)用等可能會(huì)有一定的指導(dǎo)價(jià)值，但是影響因素較多，且無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所以實(shí)際應(yīng)用有限。武春燕教授表示由于平臺(tái)所限，很多醫(yī)院無(wú)法開(kāi)展TMB檢測(cè)，而且TMB的檢測(cè)方法，界值，臨床相關(guān)性還存在爭(zhēng)議，尤其目前PD-L1已經(jīng)是較為成熟、檢測(cè)方便的檢測(cè)，臨床應(yīng)用已經(jīng)有一定的指導(dǎo)意義，而TMB的檢測(cè)在各大基因檢測(cè)公司仍存在很多的差異，因此檢測(cè)落地還有很長(zhǎng)的路要走。應(yīng)建明教授認(rèn)為TMB還缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，但是高PD-L1和高TMB可能預(yù)示免疫單藥有效。對(duì)于免疫治療，目前仍存在很多尚未解決、尚未了解清楚的領(lǐng)域，需要更多的探索。TMB的檢測(cè)目前也確實(shí)存在限制，但隨著獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室（LDT）政策的實(shí)性，將有助于生物標(biāo)志物檢測(cè)的規(guī)范化與臨床實(shí)踐的應(yīng)用。

討論3：免疫標(biāo)志物的未來(lái)探索方向？

各位教授認(rèn)為除了王志杰教授梳理的生物標(biāo)志物外，腫瘤微環(huán)境（TME）等標(biāo)志物也值得關(guān)注。應(yīng)建明教授認(rèn)為TME受到眾多因素影響，單一因素局限性大，不同的患者免疫因素也存在不同，與靶向藥物直接作用到腫瘤細(xì)胞不同，動(dòng)態(tài)和聯(lián)合檢測(cè)可能具有更大潛力。目前針對(duì)生物標(biāo)志物的探索很多，但在以企業(yè)為主導(dǎo)的生物標(biāo)志物探索有可能受限于很多客觀因素。儲(chǔ)天晴教授認(rèn)為發(fā)展單一普適的免疫預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物很難。目前為止PD-L1已經(jīng)是相對(duì)普適的生物標(biāo)志物，囿于免疫微環(huán)境的復(fù)雜性，生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)、多維度分析更有意義，確實(shí)很難有單個(gè)并需要前瞻性研究驗(yàn)證。并應(yīng)關(guān)注免疫治療無(wú)效的患者，分析無(wú)效患者的標(biāo)志物。武春燕教授在討論中談?wù)摰絇D-L1 TPS≥50%的患者可以選擇免疫單藥治療，但臨床實(shí)踐好像更傾向于選擇免疫聯(lián)合治療。但免疫聯(lián)合治療后進(jìn)行免疫單藥治療的評(píng)估存在影響。臨床實(shí)踐的案例中，患者經(jīng)過(guò)治療，病理檢查發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的變化并不簡(jiǎn)單，這需要臨床注意。而對(duì)于免疫治療的生物標(biāo)志物，目前尚無(wú)可以超越PD-L1的生物標(biāo)志物。胡潔教授也提到，臨床數(shù)據(jù)顯示，確實(shí)沒(méi)有超越PD-L1的生物標(biāo)志物，因此臨床實(shí)踐確實(shí)需要參考PD-L1的檢測(cè)，也確實(shí)推薦患者進(jìn)行PD-L1的檢測(cè)。

會(huì)議最后，范云教授和應(yīng)建明教授對(duì)本次巡講進(jìn)行總結(jié)，感謝各位講者和討論嘉賓的精心準(zhǔn)備，臨床和病理的激烈討論為未來(lái)免疫治療中PD-L1等標(biāo)志物的檢測(cè)應(yīng)用給予很多啟發(fā)和提示，雖然領(lǐng)航PD-L1共識(shí)在線巡講系列結(jié)束，但是對(duì)于免疫治療標(biāo)記物的探索仍有很長(zhǎng)的路要走，臨床和病理需要繼續(xù)精誠(chéng)合作。