當(dāng)程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑殺死腫瘤時，需要抗原呈遞細(xì)胞（APC），以便宿主T細(xì)胞可以識別腫瘤細(xì)胞。通過阻止PD-1 / PD-L1與抑制性抗體的相互作用，免疫療法可使活化的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，穿孔素，顆粒酶等殺死腫瘤細(xì)胞。就所涉及的機(jī)制而言，當(dāng)腫瘤體積相對較大時，APC承擔(dān)相對較大的抗原負(fù)荷，從而引發(fā)更強(qiáng)的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。因此，新輔助免疫療法理論上可能比輔助免疫療法更好，并且可能產(chǎn)生更大的生存長期利益。臨床前研究支持這些假設(shè)。與輔助免疫療法相比，新輔助免疫療法可延長中位生存時間，并提高生存率。

CheckMate-159是一項Ⅱ期臨床試驗，評估了在可切除的Ⅰ–ⅢA期NSCLC中采用兩周期納武單抗單藥治療的術(shù)前新輔助免疫療法的安全性和可行性。研究表明，新輔助性尼武單抗單藥治療是安全、可耐受且有效的。主要病理反應(yīng)的發(fā)生率為45％。Ⅱ期臨床試驗TOP1501旨在評估另一種術(shù)前新輔助免疫療法，即帕博利珠單抗單藥治療的兩個周期，對ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的安全性和可行性。還發(fā)現(xiàn)這種單一療法是安全有效的。MPR率為28％，高達(dá)80％的患者病理緩解率≥50％。PD-L1抑制劑的LCMC3 Ⅱ期臨床研究表明，在ⅠB-ⅢA期NSCLC患者（加上部分ⅢB期患者）中，發(fā)現(xiàn)兩周期阿替利珠單抗單藥治療耐受性良好，并且預(yù)后良好。MPR率為19％，病理完全緩解（pCR）定義為無殘留存活腫瘤5％，MPR與PD-L1表達(dá)無關(guān)。

新輔助免疫療法聯(lián)合化療與在交叉試驗比較更高的MPR和更長的OS。旨在研究以四個周期的阿替利珠單抗單藥治療加卡鉑加白蛋白結(jié)合的紫杉醇的術(shù)前新輔助免疫療法在ⅠB-ⅢA期NSCLC患者中的安全性和有效性，結(jié)果表明該治療方案是可行，可耐受的，并且有利。MPR為50％，pCR達(dá)到21.4％。NADIM研究于2019年在ASCO上進(jìn)行，旨在評估ⅢA期（N2或T4N0）NSCLC患者以三周期尼古魯單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇的形式進(jìn)行術(shù)前新輔助免疫治療的安全性和療效，結(jié)果令人鼓舞。在90％的患者中，MPR為83％，pCR為71％，腫瘤分期降低。目前，所有Ⅲ期臨床試驗的實驗組都包括采用PD-1 / PD-L1抑制劑的新輔助免疫療法以及基于鉑的雙線化療。

對于可切除的IB-IIIA期NSCLC患者，可以考慮在術(shù)前使用新輔助免疫治療，或不進(jìn)行鉑類化療。

KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究表明，在PD-L1高表達(dá)或陽性患者中，派姆單抗單藥治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。PD-L1表達(dá)越高，患者從單藥免疫治療中獲得的效益就越高。

因此，指南始終建議將PD-L1作為接受免疫療法的突變陰性NSCLC患者的輔助診斷。IMpower110研究還顯示，在腫瘤細(xì)胞和/或間質(zhì)細(xì)胞（TC3 / IC3）中具有驅(qū)動突變型陰性NSCLC和高PD-L1表達(dá)的患者中，阿特珠單抗的單藥治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。

帕博利珠單抗單藥療法用于先前治療后有疾病進(jìn)展的患者或患有MSI-H或錯配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，這是該療法的首個適應(yīng)癥生物標(biāo)志物。

派姆單抗（抗PD-1）已獲批準(zhǔn)（EMA，F(xiàn)DA）用于一線治療患有晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥（使用Dako 22C3 IHC分析法檢測PD-L1表達(dá)≥50％）的NSCLC患者，而對于二線治療，PD-L1的表達(dá)必須≥1％。在一線和二線治療中，納武單抗（anti-PD-1）和阿替利珠單抗（anti-PD-L1）均已獲得批準(zhǔn)（EMA，F(xiàn)DA），但是PD-L1篩查僅對阿替利珠單抗是強(qiáng)制性的，補(bǔ)充的PD-L1診斷程序已批準(zhǔn)用于NSCLC。目前，德瓦魯單抗?（anti-PD-L1）用于不可切除的ⅢA /ⅢB NSCLC，建議進(jìn)行PD-L1測試。

除了PD-L1和MSI-H，腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）也被認(rèn)為是免疫治療的潛在生物標(biāo)志物。值得注意的是，TMB可以用不同的方式進(jìn)行評估，并且作為連續(xù)變量。盡管對KEYNOTE-042和KEYNOTE-189試驗的回顧性分析以及前瞻性研究CheckMate-227均顯示，TMB不能有效預(yù)測單獨的免疫療法或免疫療法與化學(xué)療法聯(lián)合作為晚期NSCLC的一線治療的療效，KEYNOTE-158結(jié)果顯示，在先前治療后有疾病進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的患者中，TMB高的患者單藥派姆單抗的療效顯著優(yōu)于低TMB的患者。在此基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥療法用于高TMB以及轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。

IMpower150試驗是第一個Ⅲ期研究，旨在證明在晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療，使用阿扎唑單抗聯(lián)合貝伐單抗和化療（紫杉醇和卡鉑）與貝伐單抗聯(lián)合化療相比，在臨床上有意義的PFS獲益，且無論所有患者的PD-L1狀態(tài)如何，均可以觀察到PFS獲益。然而，在表達(dá)T效應(yīng)基因簽名的患者中，PFS的益處更為明顯，這表明可以預(yù)測接受T效應(yīng)基因治療后的臨床反應(yīng)。

新輔助nivolumab單一療法或納武單抗與易普利姆瑪單一療法治療階段組合時Ⅰ-ⅢA期NSCLC，患者獲得完整/部分響應(yīng)（CR / PR）中的溶液更高的基線PD-L1表達(dá)與獲得穩(wěn)定/進(jìn)行性疾病（SD / PD）的患者相比，獲得MPR的患者的基線PD-L1表達(dá)高于未獲得疾病的患者。在LCMC3研究中，對患有ⅠB-ⅢB期NSCLC的患者進(jìn)行了新輔助療法阿替利珠單抗單藥治療。無論P(yáng)D-L1的表達(dá)水平如何，均觀察到病理緩解和MPR，而TMB與病理緩解和MPR無關(guān)。早期NSCLC的免疫療法仍在研究中，并且在這種情況下的生物標(biāo)志物也正在探索中。

如上所述，ICI可為突變陰性的NSCLC患者帶來長期利益。因此，許多研究人員探討了ICI是否也可以為具有驅(qū)動程序突變的NSCLC患者帶來長期利益。

新輔助免疫療法的目的是提高臨床分期及R0切除率并隨后治療亞臨床微轉(zhuǎn)移。短療程的新輔助免疫療法可能不足以使免疫療法產(chǎn)生效果，但是如果免疫療法的持續(xù)時間過長，腫瘤的進(jìn)展可能會導(dǎo)致喪失手術(shù)機(jī)會，因此新輔助免疫療法的持續(xù)時間非常重要。

臨床前研究表明，原發(fā)性腫瘤的存在似乎是新輔助免疫療法療效的關(guān)鍵，并且該功效與新輔助免疫療法后腫瘤切除的時機(jī)密切相關(guān)。為了預(yù)防耐藥患者的病情發(fā)展，國際新輔助黑色素瘤協(xié)會（INMC）建議根據(jù)臨床試驗的周期長度，對黑色素瘤進(jìn)行6至8周的新輔助療法。

目前，新輔助免疫療法對早期NSCLC的作用僅從Ⅰ/ Ⅱ期臨床試驗中獲知，而沒有大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗。CheckMate159，LCMC3和TOP1501中的新輔助單藥免疫治療進(jìn)行了兩個周期，并且在第一個周期后28-56天進(jìn)行了手術(shù)。新輔助免疫療法聯(lián)合化學(xué)療法（NADIM：Ⅱ期，N = 51）或兩種檢查點抑制劑（PD-1和CTLA-4）組合（NEOSTAR：Ⅱ期，N = 44）進(jìn)行3到4個周期，然后進(jìn)行手術(shù)新輔助治療結(jié)束后3-7周進(jìn)行了治療。目前，新輔助免疫治療在早期NSCLC中的作用仍未完全闡明，建議每兩個周期復(fù)查一次，以評估腫瘤的緩解情況并更新治療計劃。但是，由于CT掃描或RECIST標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測價值較低，如果未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則如果仍可行的話，患者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)切除。

總之，新輔助免疫治療建議使用2至4個周期，建議每2個周期后進(jìn)行重新評估以完善治療方案。

治療后腫瘤縮小是新輔助治療抗腫瘤活性的明確證據(jù)，客觀緩解率是評估腫瘤縮小和抗腫瘤活性的重要指標(biāo)。CT通常用于評估NSCLC患者對新輔助治療的反應(yīng)。CT對實體瘤的反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）是NCT后NSCLC患者OS的重要預(yù)測指標(biāo)。但是，41–45％的患者的組織病理學(xué)反應(yīng)可能與CT評估不一致。

腫瘤炎癥和間質(zhì)性或纖維化成分的變化可能會影響CT結(jié)果，導(dǎo)致CT成像無法準(zhǔn)確預(yù)測新輔助治療后的組織病理學(xué)反應(yīng)。當(dāng)使用影像學(xué)檢查時，通過連續(xù)測量這些患者的腫瘤大小變化來確定療效，這有其固有的局限性。因此，可能需要結(jié)合代謝成像的常規(guī)成像來確定功效。一些研究者建議，PET-CT在評估新輔助治療方面可能更有利，因為攝取18腫瘤中的F-氟代脫氧葡萄糖與增殖活性和剩余的重要腫瘤細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)。多項PET-CT研究表明，PET-CT可以有效評估新輔助療法的療效。盡管在PET-CT上對新輔助療法的反應(yīng)可能與預(yù)后的改善有關(guān)，但PET-CT在早期新輔助療法中的作用仍需進(jìn)一步探索。 

此外，結(jié)合血清腫瘤標(biāo)記物或ctDNA可增加腫瘤負(fù)荷評估的準(zhǔn)確性。鑒于已經(jīng)廣泛報道了放射學(xué)和病理學(xué)反應(yīng)以及假性進(jìn)展之間的差異，這對于評估新輔助免疫療法尤為重要。

總而言之，新輔助免疫療法的益處優(yōu)選與腫瘤標(biāo)志物和/或ctDNA負(fù)荷結(jié)合通過PET-CT進(jìn)行評估。但是，在將這些方法引入護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)之前，需要對這些方法的準(zhǔn)確性和標(biāo)準(zhǔn)化的需求進(jìn)行更多的研究，尤其是對于ctDNA測量。

確定新輔助免疫治療后的手術(shù)時機(jī)非常困難。對于新輔助化療，早期手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥，而延遲手術(shù)可能導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。然而，就不良事件而言，新輔助免疫療法與新輔助化學(xué)療法不同。在確定新輔助免疫治療和手術(shù)的最佳時間之前，重要的是要了解T細(xì)胞擴(kuò)增周期，確定效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮作用的最佳時間，以及在腫瘤切除術(shù)中對抗腫瘤免疫的影響最小的時間。在實驗上，這可能是非常具有挑戰(zhàn)性的，盡管最近的研究表明，可以通過系統(tǒng)的氘標(biāo)記隨時間測量人類抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，但仍需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床試驗來確定最佳手術(shù)時機(jī)。

盡管早期NSCLC的新輔助免疫療法的結(jié)果均來自c期臨床試驗，但它們?nèi)跃哂袇⒖純r值。CheckMate 159，LCMC3和TOP1501包括兩個新輔助單藥免疫治療周期，并且在第1個周期后28至56天（即免疫治療結(jié)束后1-5周）進(jìn)行手術(shù)。新輔助免疫療法聯(lián)合化學(xué)療法（NADIM，NCT02716038）或兩種免疫療法（NEOSTAR）組合進(jìn)行3至4個周期，新輔助免疫療法結(jié)束后3–7周進(jìn)行手術(shù)。

總之，建議在最后一個新輔助免疫治療周期后4-6周進(jìn)行手術(shù)。

新輔助免疫治療后手術(shù)的發(fā)病率和安全性仍不確定。一些臨床試驗表明，新輔助放療（NRT）或NCT后，手術(shù)是安全可行的，但是新輔助免疫療法可能會導(dǎo)致組織粘連，從而增加手術(shù)難度。因此，對于新輔助免疫療法是否會增加手術(shù)復(fù)雜性提出了適當(dāng)?shù)年P(guān)注。目前，新輔助免疫療法的Ⅰ/ Ⅱ期研究表明，新輔助單藥免疫療法引起的任何不良事件的發(fā)生率約為57％，≥3級的不良事件的發(fā)生率約為4.5–8％，完成率達(dá)到計劃的手術(shù)率為78–100％，均與NCT和NRT相似。

NEOSTAR研究評估了新輔助免疫治療后的手術(shù)難度和肺功能，結(jié)果表明，ICI對手術(shù)切除率和手術(shù)復(fù)雜性的影響較小，并且對圍手術(shù)期結(jié)局沒有不利影響。一項回顧性分析表明，對于轉(zhuǎn)移性或不可切除的患者，新輔助免疫治療后的肺切除術(shù)是可行的，R0率高，而手術(shù)可能具有挑戰(zhàn)性，嚴(yán)重的并發(fā)癥很少見。關(guān)于新輔助免疫療法對外科手術(shù)的影響和安全性尚無明確結(jié)論，需要更多數(shù)據(jù)。

總而言之，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，沒有確鑿證據(jù)表明新輔助免疫療法會對外科手術(shù)或其安全性產(chǎn)生不利影響。

由于近年來ICI僅用于NSCLC的新輔助治療，因此，目前的大多數(shù)結(jié)果來自Ⅰ/ Ⅱ期臨床試驗。新輔助單藥免疫治療的MPR范圍在19–45％，而免疫治療與新輔助治療相結(jié)合的MPR波動在33~83％。這些研究都很小，結(jié)果還沒Ⅲ期臨床試驗中得到了驗證，并MPR與PFS和OS的關(guān)系還需要進(jìn)一步確認(rèn)。但是，免疫療法帶來了更高的MPR和手術(shù)切除率。新輔助免疫療法的當(dāng)前臨床試驗可以收集更多的標(biāo)本以供進(jìn)一步探索。

總之，在新輔助免疫治療后，需要由專門的病理學(xué)家評估，記錄和報告病理緩解。

PD-1 / PD-L1抑制劑已大大改變了晚期NSCLC的治療策略。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南建議，PD-L1表達(dá)陽性且驅(qū)動程序突變陰性的晚期NSCLC患者可以接受派姆單抗單藥治療，并且可以在疾病進(jìn)展或35個周期（2年）后退出免疫治療。無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，腫瘤都沒有驅(qū)動突變的晚期NSCLC患者可以接受派姆單抗單藥聯(lián)合化學(xué)療法治療4個周期，然后維持派姆單抗單藥治療共2年。CSCO指南還建議對Ⅲ期不可切除的NSCLC患者進(jìn)行同期放化療后的德瓦魯單抗維持治療1年。

鑒于晚期NSCLC和Ⅲ期不可切除的NSCLC中具有免疫治療的經(jīng)驗，非進(jìn)展性患者術(shù)后可恢復(fù)新輔助免疫治療，并可維持1年。

根據(jù)PACIFIC試驗的結(jié)果，ⅢA / B期不可切除NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是同時放化療后采用durvalumab單藥維持治療。關(guān)于這些患者在誘導(dǎo)治療后是否最好通過手術(shù)治療尚存在爭議。ESPATUE研究顯示，某些Ⅲ期無法切除的患者可能會從誘導(dǎo)化療或放化療中獲益：他們的T和N分期明顯降低，且腫瘤手術(shù)可切除的降級率為44%。患者的特征達(dá)到平衡。

一項試驗表明，對于晚期和/或轉(zhuǎn)移性NSCLC，應(yīng)考慮將IO化學(xué)療法組合作為有效且耐受良好的新型治療機(jī)會。盡管該試驗是在IV期非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的，但ORR為38％（包括2％的CR率）非常顯著，目前正計劃進(jìn)一步研究以評估在新輔助治療中非小細(xì)胞肺癌早期階段的治療方案。

總之，對于無法切除的局部晚期NSCLC（尤其是在選定的N2和T4患者中），可以考慮采用化學(xué)療法或不采用化學(xué)療法的誘導(dǎo)免疫療法，并且在腫瘤分期降低后，可以重新評估手術(shù)的可能性。在將該策略引入護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)之前，應(yīng)等待以O(shè)S為主要終點的隨機(jī)Ⅲ期試驗的結(jié)果。