來源：廣西醫(yī)學(xué)2019年16期    

淀粉樣變性是通過不同發(fā)病機(jī)制，由多種蛋白質(zhì) 形成獨(dú)特的鉸鏈狀 B-褶形片層纖維沉著所致，可累 及全身組織器官，以腎臟和心臟最常見，累及心臟 所引起的心肌疾病稱為心臟淀粉樣變性 ( cardiac amyloidosis，CA) ［1］。淀粉樣物質(zhì)可沉積在心臟的各 部位，引起心肌病、心力衰竭、心臟瓣膜病、各種類型 的心律失常，因 CA 臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，缺乏特異性， 易漏診和誤診。本研究回顧性分析17 例 CA 患者的臨 床資料，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和診療水平。

1 資料和方法 

1． 1 臨床資料 

   回顧性分析 2003 年 1 月至 2018 年 12 月我院收治的 17 例 CA 患者的臨床資料。納入標(biāo) 準(zhǔn): 患者符合 CA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，心外組織活檢證實(shí) 淀粉樣物質(zhì)沉積，且超聲心動(dòng)圖或心臟 MＲI 有相應(yīng) 的心肌受累表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn): 嚴(yán)重肝、腎、肺疾病患 者。17 例 CA 患者中男 12 例、女 5 例，年齡( 55． 71 ± 10． 52) 歲。其中 2 例合并快速房顫，2 例繼發(fā)于多發(fā) 性骨髓瘤。

1． 2 治療方法 

   17 例患者均給予利尿、β 受體阻滯 劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI) /血 管 緊 張 素 受 體 阻 斷 劑 ( angiotensin receptor blocker，AＲB) /血管緊張素受 體 － 腦啡肽酶抑制劑( angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，AＲNI) 抗心衰、硝酸甘油擴(kuò)張靜脈等治療， 對(duì)于 2 例合并快速房顫者給予洋地黃類藥物治療。2 例多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)性 CA 患者經(jīng)血液內(nèi)科會(huì)診， 給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療，因經(jīng)濟(jì)困難僅化療 1 次。

1． 3 研究方法 

( 1) 總結(jié) CA 患者的臨床表現(xiàn)。 

( 2) 記錄患者入院診斷，分析誤診情況。

( 3) 收集入 院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括尿常規(guī)、肝功能、腎功 能、腦利鈉肽前體、肌鈣蛋白水平等生化檢查結(jié)果，血 清蛋白電泳、血/尿免疫固定電泳和血清游離輕鏈檢 測(cè)結(jié)果，骨髓穿刺結(jié)果( 骨髓內(nèi)成熟漿細(xì)胞比例) 以及心外組織活檢病理結(jié)果。

( 4) 收集正電子發(fā)射 計(jì)算 機(jī) 斷 層 顯 像/電 子 計(jì) 算 機(jī) 斷 層 掃 描 ( positron emission computed tomography /computed tomography， PET /CT) 結(jié)果，明確是否合并多發(fā)性骨髓瘤。

( 5) 心 臟相關(guān)檢查結(jié)果，包括心電圖、心臟超聲心動(dòng)圖及 心臟 MＲI 檢查。其中采用心電圖機(jī)( 日本日立公司 SX-VA30 型) 行 12 導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖; 采用實(shí)時(shí)心臟 超聲診斷儀( 荷蘭飛利浦心悅 iE33，S5-1 探頭，探頭 頻率為 1 ～ 5 MHz) 以及實(shí)時(shí)心臟超聲診斷儀( 荷蘭飛 利浦 7500，探頭頻率為 2 ～ 4 MHz) 進(jìn)行超聲心動(dòng)圖 檢查; 采用西門子 3． 0T 的 Vero 行心臟 MＲI 檢查。

( 6) 記錄患者的治療效果。

2 結(jié) 果 

2． 1 臨床表現(xiàn) 

   17 例( 100% ) CA 患者均有不同 程度的心力衰竭，表現(xiàn)為慢性心力衰竭急性發(fā)作，其 中 12 例( 70． 6% ) 表現(xiàn)為右心衰竭; 15 例( 88． 2% ) 患 者入院時(shí)紐約心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)，其余 2 例( 11． 8% ) 為 Ⅳ 級(jí)。常 見 的 臨 床 表 現(xiàn) 還 有 乏 力 伴 消 瘦 ( 70． 6% ) 、頸靜脈怒張伴雙下肢水腫( 70． 6% ) 、胸腔 積液( 58． 8% ) ，見圖 1。存在漿膜腔積液的患者中， 反復(fù)抽液 5 例( 29． 4% ) 。

2． 2 入院診斷情況 

   17 例患者入院時(shí)僅 3 例 ( 17． 6% ) 疑診為 CA，誤診為肥厚型心肌病、冠心病、 高血壓性心臟病、縮窄性心包炎各 6 例( 35． 3% ) 、 4 例( 23． 5% ) 、2 例( 11． 8% ) 、2 例( 11． 8% ) 。

2． 3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 

   17 例 CA 患 者 入 院 時(shí) 腦利鈉肽前體為 600 ～ 35 000 pg /mL，肌鈣蛋白 T 為 0． 023 ～ 4． 93 ng /mL; 球蛋白為 17． 3 ～ 42． 5 g /L; ALT 為 58 ～ 196 U/L，AST 為66 ～ 176 U/L，肝臟 ALT 和 AST 升高3 例( 17． 6%) ; 血清白蛋白為26． 1 ～37． 5 g /L， 低白蛋白血癥 4 例 ( 23． 5% ) ; 血清肌酐為 138 ～ 262 μmol /L，尿蛋白( + ) ～ ( + + + ) ，腎功能不全、蛋 白尿10 例( 58． 8%) ; 血紅蛋白為 92． 9 ～ 104 g /L，血紅 蛋白下降 2 例( 11． 8% ) 。

2． 4 心外組織病理活檢結(jié)果 

   17 例 CA 患者均進(jìn)行 了心外組織病理活檢，其中腹壁脂肪活檢 4 例，脛前 和前臂皮膚活檢 3 例，口腔頰黏膜活檢 3 例，舌系帶 活檢 3 例，腎臟穿刺活檢 2 例，骨髓活檢 2 例。剛果 紅染色均為陽性，活檢組織符合淀粉樣變沉積的改 變，進(jìn)一步行免疫組化確定其淀粉樣物質(zhì)為免疫球蛋 白輕鏈。

2． 5 心電圖結(jié)果 

   17 例患者中，房顫 2 例( 11． 8% ) ， 房速 1 例( 5． 9% ) ，房室傳導(dǎo)阻滯 1 例( 5． 9% ) ，束支 傳導(dǎo)阻滯 2 例 ( 11． 8% ) ，肢體導(dǎo)聯(lián)低電 壓 13 例 ( 76． 5% ) ，胸前導(dǎo)聯(lián) Ｒ 波遞增不良 14 例( 82． 4% ) ，假性壞 死 性 Q 波 9 例 ( 52． 9% ) ，ST-T 異 常 7 例 ( 41． 2% ) 。ＲV5 + SV1 波動(dòng)在 0． 685 ～ 2． 155 mV。典 型心電圖見圖 2。

2． 6 心臟超聲結(jié)果 

   17 例患者中，15 例( 88． 2% ) 有不同程度的多部位增厚［室間隔厚度為( 14． 15 ± 1． 20) mm，左室后壁厚度為( 13． 23 ± 1． 13 ) mm］; 14 例( 82． 4% ) 可見高亮顆粒樣回聲，心肌內(nèi)回聲不 均勻; 3 例( 17． 6% ) 左心室射血分?jǐn)?shù)降低( 射血分?jǐn)?shù) 為 29% ～ 37% ) ; 17 例( 100． 0% ) 左心室舒張功能降 低( 即舒張?jiān)缙诙獍暄髯畲罅魉?舒張晚期二尖 瓣血流 最 大 流 速 比 值 ＜ 1 ) ; 左 室 舒 張 末 內(nèi) 徑 為 ( 41． 41 ±9． 50) mm，其中 ＞ 60 mm 者 1 例( 5． 9% ) ; 右 室內(nèi)徑為( 20． 29 ± 1． 13) mm，其中 ＞ 20 mm 者 3 例 ( 17． 6%) ; 左房內(nèi)徑為( 41． 18 ± 4． 94) mm，其中 ＞ 40 mm 者 11 例( 64． 7% ) ; 右房內(nèi)徑為( 40． 26 ± 3． 65) mm， 左右心房均增大者 8 例( 47． 1% ) ; 心包積液 5 例 ( 29． 4% ) ，其中 2 例( 11． 8% ) 為中等量( 即在右心 室前側(cè)壁與左心室后側(cè)壁均見無回聲空間) ，3 例 ( 17． 6% ) 為少量( 僅在左心室后側(cè)壁有局限性無回 聲空間) 。典型心臟超聲檢查結(jié)果見圖 3。

2． 7 心臟 MＲI 

   結(jié)果 17 例患者均行心臟 MＲI 檢 查，其中 1 例( 5． 9% ) 釓劑延遲增強(qiáng)為陰性，其余 16 例( 94． 1% ) 均有不同程度的延遲強(qiáng)化。10 例 ( 58． 8% ) 延遲顯像以左、右心室壁心內(nèi)膜下環(huán)形強(qiáng) 化為主，6 例( 35． 3% ) 延遲顯像表現(xiàn)為左心室內(nèi)膜下 環(huán)形強(qiáng)化，室間隔肌壁不強(qiáng)化，形成白 － 黑 － 白的征像，即斑馬征( 見圖 4) 。

2． 8 分型及病因診斷 

   因我院未開展心內(nèi)膜心肌活 檢，根據(jù)患者心外組織病理淀粉樣變結(jié)果，結(jié)合患者 CA 的典型體征癥狀，心臟超聲及 MＲI 的典型改變， 臨床確診為 CA。17 例患者的血清蛋白電泳、血( 尿) 免疫固定電泳和血清游離輕鏈檢測(cè)確定為單克隆免 疫球蛋白，結(jié)合病理活檢免疫組化結(jié)果考慮為免疫球 蛋白輕鏈。2 例( 11． 8% ) 患者骨髓穿刺結(jié)果提示成 熟漿細(xì)胞占比分別為 10% 和 13% ，且 IgG 為 31． 2 ～ 35． 3 g /L，IgA 為0． 97 ～3． 1 g /L，IgM 為0． 62 ～2． 51 g /L， PET/CT 檢查提示有多處骨質(zhì)破壞，結(jié)合骨髓穿刺結(jié)果 成熟漿細(xì)胞占比≥10%，行骨髓活檢證實(shí)有漿細(xì)胞瘤， 確診為多發(fā)性骨髓瘤，同時(shí)有心臟受累，考慮為多發(fā) 性骨髓瘤繼發(fā)引起的 CA。其余 15 例( 88． 2% ) 患者 骨髓穿刺結(jié)果提示成熟漿細(xì)胞占比為 6% ～ 8%，IgG 為 4． 93 ～ 13． 52 g /L，IgA 為 0． 61 ～ 2． 96 g /L，IgM 為 0． 36 ～1． 21 g /L，考慮為原發(fā)性免疫球蛋白輕鏈型 CA。

2． 9 治療效果 

   14 例( 82． 4% ) 患者的心力衰竭表 現(xiàn)減輕，好轉(zhuǎn)出院，其中 1 例為接受化療的多發(fā)性骨 髓瘤繼發(fā)性 CA 患者; 3 例( 17． 6% ) 患者的心力衰竭 表現(xiàn)加重，其中 1 例為另一接受化療的多發(fā)性骨髓瘤 繼發(fā)性 CA 患者，簽字出院。電話隨訪至 2019 年 1 月，17 例 CA 患者中 12 例( 70． 6% ) 死亡，僅 5 例 ( 29． 4% ) 存活( 其中有 1 例為多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)性 CA 接受 1 次化療好轉(zhuǎn)出院的患者) ，但該 5 例存活者 生活質(zhì)量差，每年因心衰在當(dāng)?shù)刈≡?2 ～ 3 次。

3 討 論 

   CA 多為全身系統(tǒng)性淀粉樣變性的一部分，常伴 消化、泌 尿 等 其 他 系 統(tǒng) 受 累，多 見 于 中 老 年， 以 50 ～ 70 歲男性患者多見。本組病例中男女比例為 2． 4 ∶ 1，最常見表現(xiàn)為心力衰竭，這與文獻(xiàn)報(bào)道［3］相 似。伍崇海等［4］通過 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，難治性、進(jìn)行 性、頑固性心力衰竭 + 多漿膜腔積液 + 蛋白尿可作為疑診 CA 的依據(jù)之一。本組病例均為慢性心力衰竭 急性發(fā)作，部分合并腎臟損害( 蛋白尿) 、肝臟損害、 多漿膜腔積液，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相似。

   CA 患者若得不到及時(shí)診治，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后 不佳，因此早期確診及治療至關(guān)重要。目前，治療方 法包括抗心衰、硼替佐米聯(lián)合地塞米松或馬法蘭聯(lián)合 地塞米松化療、外周血自體造血干細(xì)胞移植。本研究 的 17 例患者均接受利尿、抗心衰、擴(kuò)張靜脈等治療， 但僅 2 例患者接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療，且僅 化療 1 次，無患者接受干細(xì)胞移植。本組病例化療率 低，且化療不規(guī)范，與本地區(qū)經(jīng)濟(jì)落后、患者難以接受 化療副作用等因素有關(guān)。隨訪截止時(shí)，12 例患者死 亡，僅有 5 例患者存活，且生活質(zhì)量差。本組病例患 者存在反復(fù)心力衰竭發(fā)作，合并嚴(yán)重的左心室限制型 舒張功能障礙和( 或) 左心室收縮功能減低，表明已 達(dá)疾病的晚期，因此轉(zhuǎn)歸差。由于接受化療的 CA 例 數(shù)少，療效尚有待進(jìn)一步研究，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療 方案推薦，一般參照多發(fā)性骨髓瘤的治療方案。

   CA 的心臟超聲心動(dòng)圖檢查典型特征為雙心房擴(kuò) 大、多部位均勻性肥厚可伴室壁舒張功能障礙，心肌 組織可呈現(xiàn)出高亮的淀粉樣物質(zhì)顆粒沉積［5］。而有 學(xué)者［6］發(fā)現(xiàn)，心電圖聯(lián)合心臟超聲診斷原發(fā)性 CA 的 敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均高達(dá) 89% ～ 100% 。其中肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓和左心室肥厚同 時(shí)存在的反?，F(xiàn)象是 CA 的主要特征［7］。但是心臟 超聲比較依賴操作醫(yī)生的臨床水平，存在一定的主觀 性，對(duì)心肌顆粒樣、粉塵樣分布沒有客觀的定量。有 研究表明，心臟 MＲI 中的延遲掃描分析呈不同程度 的運(yùn)動(dòng)和延遲強(qiáng)化對(duì) CA 的診斷非常重要，敏感性和 特異性分別達(dá) 80% 和 94%［5］。因此，筆者認(rèn)為結(jié)合 心臟超聲診斷與心臟 MＲI 檢查結(jié)果可提高 CA 早期 診斷的準(zhǔn)確率。

   CA 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性是容易漏診和誤診的 主要原因。本研究中，除 3 例患者首診疑診為 CA 外，另外 14 例患者入院時(shí)均被誤診，其中以誤診為肥 厚型心肌病最常見( 占 35． 3% ) 。本研究中，15 例 ( 88． 2% ) 患者的超聲心動(dòng)圖顯示室間隔肥厚，臨床 表現(xiàn)胸悶氣促等，如忽視了軟組織、消化道、肝、腎等 其他系統(tǒng)損害，易誤診為肥厚型心肌病。肥厚型心肌 病多有家族史，多為室間隔和左室后壁不對(duì)稱性增 厚，且心電圖表現(xiàn)多為左心室高電壓; 而 CA 為多部 位均勻性增厚，包括右心室和心房，且心電圖多為肢 導(dǎo)聯(lián)或胸導(dǎo)聯(lián)低電壓、Ｒ 波上升不良的表現(xiàn)。

   本研究中，有 4 例( 23． 5% ) 患者誤診為冠心病。誤診的主要原因是淀粉樣物質(zhì)浸潤心肌細(xì)胞或冠狀 動(dòng)脈和微動(dòng)脈，導(dǎo)致心電圖呈現(xiàn)肢導(dǎo)聯(lián)低電壓和胸導(dǎo) 聯(lián) Ｒ 波上升不良。但也有 CA 與冠心病并存的文獻(xiàn) 報(bào)道［8］，這進(jìn)一步增加了診斷的難度。但是，CA 多 見于消瘦的患者，最常見的表現(xiàn)為心力衰竭、心律失 常和體位性低血壓，因心室舒張功能不全導(dǎo)致心房負(fù) 荷升高，故以房性心律失常多見; 心力衰竭初期表現(xiàn) 為舒張功能不全，以右心衰竭的癥狀和體征多見，部 分患者可累及雙側(cè)心室，晚期發(fā)展至左、右心室收縮 功能不全，左心衰竭表現(xiàn)少而輕，明顯的特征為心臟 僵硬，故又稱為“僵硬心綜合征”。而冠心病以累及 左室為主，因冠脈灌注不足、心肌缺血致左心室腔擴(kuò) 大以及左室射血分?jǐn)?shù)下降，最終出現(xiàn)慢性左心衰竭癥 狀，以室性心律失常多見，同時(shí)早期很少合并直立性 低血壓。本組病例中，12 例( 70． 6% ) 表現(xiàn)右心衰 竭，9 例( 52． 9% ) 患 者 合 并 直 立 性 低 血 壓，12 例 ( 70． 6% ) 乏力、消瘦，3 例( 17． 6% ) 存在房性心律失 常，未發(fā)現(xiàn)有室性心律失常。因此，對(duì)于臨床表現(xiàn)類 似冠心病但并發(fā)右心衰竭、直立性低血壓、房性心律 失常的消瘦患者，需懷疑 CA。

   本組病例中，有 2 例( 11． 8% ) 患者誤診為高血 壓性心臟病，而這兩例患者均有心室肥厚。對(duì)于高血 壓性心臟病和 CA，心電圖具有一定的鑒別診斷價(jià)值: 前者多有胸前導(dǎo)聯(lián)特征性的左室高電壓表現(xiàn)，可伴 “心肌勞損樣”ST-T 改變; 而肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓和左心 室肥厚同時(shí)存在的反?，F(xiàn)象是 CA 的主要特征［7］。本研究中，大部分( 76． 5% ) 患者的心電圖提示肢導(dǎo) 聯(lián)低電壓。需警惕的是，高血壓患者發(fā)生 CA 時(shí)，其 血壓可降至正常范圍，本研究中有 2 例存在高血壓病 史的 CA 患者，其中 1 例發(fā)病后出現(xiàn)血壓下降。

   本研究中還有 2 例( 11． 8% ) 患者被誤診為縮窄 性心包炎，其血流動(dòng)力學(xué)改變均表現(xiàn)為右心衰竭的癥 狀和體征。超聲心動(dòng)圖檢查對(duì) CA 及縮窄性心包炎 有一定的鑒別診斷意義: 縮窄性心包炎的超聲心動(dòng)圖 多表現(xiàn)為心包膜增厚鈣化和室間隔抖動(dòng)，且多無心肌 肥厚及心肌高亮淀粉樣顆粒物質(zhì)回聲，左心室舒張?jiān)?期充盈加速; 而 CA 則以雙房增大，室壁增厚，心肌高 亮顆?；芈暩淖?，早期充盈速率減慢為特點(diǎn)，疾病晚 期的明顯特征為心臟僵硬，二尖瓣頻譜呈現(xiàn)限制性充 盈狀態(tài)，等容舒張時(shí)間和舒張?jiān)缙跍p速時(shí)間縮短［9］。此外，縮窄性心包炎患者行心臟 CT 血管造影可見心 包鈣化，蛋殼樣改變，而 CA 未見此改變; 行心臟 MＲI 可見室間隔隨呼吸擺動(dòng)。CA 多合并心力衰竭、腦利 鈉肽升高，而縮窄性心包炎患者多無腦利鈉肽升高。

   總結(jié)本組病例的特點(diǎn)，筆者認(rèn)為有以下情況時(shí)需 警惕 CA: ( 1) 臨床懷疑肥厚型心肌病，同時(shí)伴有軟組 織、消化道、腎臟、肝臟等其他系統(tǒng)損害者; ( 2) 難治 性、進(jìn)行性、頑固性心衰 + 多漿膜腔積液 + 蛋白尿可 作為懷疑 CA 的依據(jù)之一; ( 3) 肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓和左 心室肥厚同時(shí)存在的反?，F(xiàn)象，結(jié)合 MＲI 存在心肌 受累表現(xiàn); ( 4) 既往有高血壓病史，但目前血壓降至 正常甚至有直立性低血壓者; ( 5) 縮窄性心包疾病表 現(xiàn)和 CA 極為相似，但 CA 在超聲心動(dòng)圖上心肌的顆 粒樣回聲及“僵硬狀態(tài)”，左心室舒張?jiān)缙诔溆瘻p慢 有重要鑒別意義，此外，還可行心臟 MＲI 及抽血測(cè)腦 利鈉肽進(jìn)一步鑒別。

   總之，CA 患者預(yù)后較差，發(fā)展為右心衰竭后病情 進(jìn)展性惡化，可于短期內(nèi)死亡［10］。CA 臨床表現(xiàn)缺乏 特異性且目前診斷 CA 的方法有限，易誤診。因此對(duì) 有腎臟、肝臟及心臟等多系統(tǒng)損害者，需詳問病史，同 時(shí)注意結(jié)合心電圖、心臟超聲及心臟 MＲI 等特征性 改變，高度懷疑 CA 者建議予心內(nèi)或心外組織病理活 檢以確診，可減少漏診、誤診。

作者 鐘詩穎1 黃 凱1 鄭 靜1 何紅文1 郭盛蘭2 王 芬2

單位 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1 CCU，2 超聲診斷科