概述

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxia，SCA）是一組由基因突變導(dǎo)致小腦、腦干、脊髓退行性變，以進(jìn)行性運(yùn)動協(xié)調(diào)功能減退、平衡失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病。最初定義和經(jīng)典類型SCA為常染色體顯性遺傳，因相應(yīng)基因外顯子（CAG）三核苷酸拷貝數(shù)異常重復(fù)擴(kuò)增產(chǎn)生多谷氨酰胺所致。后來也發(fā)現(xiàn)了常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳和線粒體遺傳（NARP、MERRF以及CoQ10缺乏）的類型。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種SCA致病基因，但還有部分類型未找到明確致病基因。主要SCA亞型與相應(yīng)致病基因，見表111-1。

   表111-1  主要SCA亞型與相應(yīng)致病基因

主要常染色體顯性SCA為SCA1 （ATXN1） 、SCA2（ATXN2） 、SCA3 （ATXN3） 、SCA6（CACNA1A）、SCA7（ATXN7），主要常染色體隱性共濟(jì)失調(diào)致病基因為FXN、ATM、APTX、SETX。以上很多致病基因突變后可造成小腦結(jié)構(gòu)功能異常，但病理受損范圍并不局限于小腦系統(tǒng)，因此疾病表型還涉及錐體系、錐體外系、高級智能、視覺和聽覺等方面。在疾病分類上也存在一些交集，比如有一類疾病亞型，肢體痙攣性癱瘓（錐體束損害）和共濟(jì)失調(diào)（小腦損害）都較為突出，稱為痙攣性共濟(jì)失調(diào)（spastic ataxia，本章節(jié)不作詳述），在遺傳性共濟(jì)失調(diào)和遺傳性痙攣性截癱均被分別納入，實(shí)為兩類疾病的交集。下面我們以經(jīng)典的常染色體顯性遺傳SCA中最常見的亞型——SCA3為代表，介紹具有共性的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)診療常規(guī)。

病因和流行病學(xué)

SCA3又稱為Machado-Joseph?。?/span>MJD），是由于AXTN3基因編碼序列中（CAG）三核苷酸重復(fù)數(shù)異常擴(kuò)增，從而導(dǎo)致相應(yīng)編碼蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺鏈（PolyQ）異常增多所導(dǎo)致的疾病。SCA3被認(rèn)為是最常見的經(jīng)典型常染色體顯性遺傳SCA亞型，其具體占比在不同人種中存在差異。在中國人群中，SCA3占所有常染色體顯性遺傳SCA的51.1％～72.5％。

臨床表現(xiàn)

SCA3亞型患者通常成年起?。?/span>10～50歲為常見發(fā)病年齡段），隱匿起始，逐漸進(jìn)展。主要表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，包括醉漢步態(tài)、動作笨拙、吟詩樣語言、眼震、復(fù)視等；錐體束損害，包括腱反射亢進(jìn)、踝陣攣、病理征陽性；錐體外系癥狀，包括帕金森綜合征、肌張力障礙、強(qiáng)直等。此外，部分患者可有周圍神經(jīng)病。（CAG）重復(fù)次數(shù)不同的患者主要臨床表現(xiàn)可不同，部分患者在疾病早期可以錐體束損害（類似痙攣性截癱）或錐體外系癥狀（類似帕金森綜合征）為主，共濟(jì)失調(diào)癥狀不突出。

疾病逐漸進(jìn)展，起病10～15年后喪失行走能力。長期吞咽困難致營養(yǎng)不良或誤吸是導(dǎo)致死亡的主要原因。

輔助檢查 輔助檢查對確立診斷具有重要價值。SCA3亞型常見輔助檢查如下：

1.     影像學(xué)檢查  頭MR或頭CT示小腦及腦干萎縮，尤其是腦橋和小腦中腳萎縮，第四腦室擴(kuò)大，小腦半球及蚓部溝回加深，矢狀位呈樹枝狀。萎縮程度與病情輕重呈正比^[3]。部分患者可見內(nèi)側(cè)蒼白球線樣長T2異常信號。但上述改變一般不具特異性，在SCA各種類型均可出現(xiàn)。

2.     電生理檢查：腦干聽覺誘發(fā)電位可異常。神經(jīng)傳導(dǎo)檢查可見遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)傳導(dǎo)波幅下降，呈軸索性周圍神經(jīng)病改變，并進(jìn)行性加重。

3.     基因檢測 基因檢測是SCA最重要的確診手段，也是病因診斷。通過PCR、毛細(xì)管凝膠電泳等方法確定AXTN3基因編碼序列第10外顯子中（CAG）n的重復(fù)數(shù)。正常人群（CAG）重復(fù)數(shù)在12～44次，SCA3患者重復(fù)數(shù)多在52～86次。重復(fù)數(shù)介于45～51次為中間重復(fù)次數(shù)，可無明顯臨床癥狀或不全外顯，但重復(fù)序列已不穩(wěn)定，向下一代傳遞時，重復(fù)數(shù)增多可發(fā)展為病理重復(fù)次數(shù)范圍。

診斷

根據(jù)典型的癥狀，如成年期隱匿起病、緩慢進(jìn)展的步態(tài)改變、構(gòu)音障礙，合并錐體束、錐體外系損害，頭MR檢查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮，除外獲得性共濟(jì)失調(diào)等其他病因。結(jié)合常染色體顯性遺傳家族史，可臨床疑診常染色體顯性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。基因檢測發(fā)現(xiàn)AXTN3基因編碼序列（CAG）n重復(fù)數(shù)大于等于52次，可確診。

SCA3為常染色體顯性遺傳且存在遺傳早現(xiàn)，子代癥狀常重于親代。因此，對于確診患者，應(yīng)提供遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。

鑒別診斷 SCA3的鑒別診斷分為兩個層面，需與獲得性共濟(jì)失調(diào)相鑒別，也需與SCA其他亞型相鑒別。需重點(diǎn)鑒別的疾病如下：

1.營養(yǎng)代謝性共濟(jì)失調(diào)  長期酗酒，維生素E或維生素B12缺乏均可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)。需仔細(xì)詢問飲酒史、飲食習(xí)慣，必要時檢測血清維生素E、維生素B12水平予以鑒別。

2.腦血管病  小腦及腦干的腦梗死或出血可造成小腦性共濟(jì)失調(diào)，常急性起病，迅速達(dá)峰，而后進(jìn)入后遺癥期。起病形式及進(jìn)展過程有助于鑒別。頭MR、頭CT等影像改變也可鑒別。

3.炎性脫髓鞘  多發(fā)性硬化累及幕下小腦和腦干時，可以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)。通常急性或亞急性起病，并常有復(fù)發(fā)-緩解病程。頭MR可見腦白質(zhì)脫髓鞘改變，有助于與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)相鑒別。

4.副腫瘤性亞急性小腦變性  由Yo抗體及其他針對小腦的自身抗體所致亞急性共濟(jì)失調(diào)，頭MR所見小腦、腦干多無異常信號，后期可出現(xiàn)萎縮，與SCA臨床特點(diǎn)類似。但一般中老年多見，患者發(fā)病年齡晚，病情進(jìn)展快。通過血清、腦脊液檢測特異性副腫瘤抗體，同時篩查乳腺、卵巢等性腺及肺部可能的腫瘤，有助于確立診斷。

5.小腦原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤  兒童和青少年是小腦原發(fā)腫瘤的高發(fā)人群，而老年人則以轉(zhuǎn)移瘤多見。小腦原發(fā)腫瘤常隱匿起病，逐漸進(jìn)展。轉(zhuǎn)移瘤則可急性或亞急性起病。頭MR、頭CT等影像學(xué)檢查是重要的鑒別手段。

6.SCA各亞型間鑒別  常染色體顯性SCA通常臨床表現(xiàn)相近。SCA3合并錐體束征較多，SCA2可有錐體外系表現(xiàn)，SCA7合并視網(wǎng)膜色素變性，DRPLA有舞蹈癥和癡呆等，但同一SCA亞型在同一家族不同患者間臨床表現(xiàn)變異較大，不同亞型多有交叉。最終確診需依賴基因檢測。

治療 SCA3目前尚無能夠改變病程進(jìn)展的針對性治療。治療上以康復(fù)訓(xùn)練、對癥治療為主。治療原則如下：

1.康復(fù)治療  對于確診為SCA3的患者，規(guī)律康復(fù)訓(xùn)練非常重要。應(yīng)在有相關(guān)疾病治療經(jīng)驗的康復(fù)科專科醫(yī)師門診定期評估，指導(dǎo)訓(xùn)練方案?？祻?fù)訓(xùn)練包括步態(tài)與運(yùn)動訓(xùn)練、吞咽功能康復(fù)、語言功能康復(fù)等。

2.藥物治療  對于SCA3患者出現(xiàn)的帕金森綜合征癥狀，給予左旋多巴或多巴胺受體激動劑常有助于改善這一方面的癥狀。同時對于患者病程中出現(xiàn)的肢體痙攣、抑郁情緒、疼痛、睡眠障礙等，也可通過對癥藥物治療得到一定程度改善。

3.多學(xué)科聯(lián)合診治  對于慢性進(jìn)展性疾病，需要多學(xué)科聯(lián)合診治。包括神經(jīng)科、康復(fù)科、營養(yǎng)科、遺傳咨詢、心理醫(yī)學(xué)科等。

參考文獻(xiàn)

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