Robert Weinberg，著名腫瘤生物學(xué)家，發(fā)現(xiàn)了一系列與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因。

這位麻省理工大學(xué)的研究者正在繼續(xù)鞏固他在癌癥領(lǐng)域的聲譽(yù)，近期有投資者向他合伙成立的公司投資了2億美元，支持他研究癌癥領(lǐng)域有爭議的理論。Weinberg以及其他研究者都發(fā)現(xiàn)，腫瘤中存在少數(shù)特異性的細(xì)胞，它們具有類似于干細(xì)胞的組織生發(fā)功能。研究者們相信，這些少數(shù)的特異性細(xì)胞對傳統(tǒng)的化療耐受性更強(qiáng)，經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年的化療后仍能重新長成腫瘤，這或許可以解釋經(jīng)過化療的癌癥患者經(jīng)常復(fù)發(fā)的事實。靶向治療這些特異性的腫瘤干細(xì)胞，或許可以使癌癥得到有效控制。

“我已經(jīng)在癌癥治療研究領(lǐng)域奮斗了40年，然而我們做過的許多研究在臨床上被證明是毫無用處的。”Robert沮喪地說。但在他72歲之際，Weinberg對癌癥治療又重新樂觀起來?！斑@是我第一次真正意義上被委任開發(fā)一種或幾種確實能給癌癥患者帶來利益的藥品?！?/span>

Weinberg的Verasterm公司位于美國馬薩諸塞州尼德漢姆，該公司正在啟動新一輪的臨床試驗，驗證腫瘤干細(xì)胞療法是否切實可行。改善癌癥治療及預(yù)后的承諾其實是在賭博，而在經(jīng)濟(jì)層面更是一場豪賭。另一家該領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊是OncoMed制藥公司，如果該公司的臨床試驗?zāi)苋〉贸晒Φ脑?，將會得到大型藥?0億美元的額外投資。

但正如Weinberg和該領(lǐng)域其他研究者所共知的那樣，這些臨床試驗可能很難得出確切的結(jié)論。不同于傳統(tǒng)的化療藥物，腫瘤干細(xì)胞療法的藥物在治療過程中不能很快便使腫瘤縮小，因為這類藥物的設(shè)計意圖本來就只是殺死一小撮特定細(xì)胞亞型，阻止其進(jìn)一步發(fā)展成腫瘤實體細(xì)胞。所以檢測這類藥物是否達(dá)到了預(yù)期目的并不簡單。事實上，對于實體瘤 而言，目前研究者們還缺乏簡單但嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋z測腫瘤干細(xì)胞數(shù)目的方法。

對于Weinberg等所做出的努力，很多人持懷疑態(tài)度。這些人根本不相信腫瘤干細(xì)胞的存在，他們暗指這些公司大肆宣傳、至少是過于簡單化了這種細(xì)胞的存在。臨床試驗的成功將可以反駁這些爭議?！拔艺J(rèn)為，開發(fā)腫瘤干細(xì)胞療法的研究者們的責(zé)任，是證明這種療法的有效性毋庸置疑?！泵苄髮W(xué)的Max Wicha說。

20世紀(jì)90年代中期，加拿大多倫多大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家John Dick報道，他的研究團(tuán)隊從白血病患者的血液中分離出了一些罕見的細(xì)胞，它們似乎在癌癥中起著關(guān)鍵作用。白血病患者的血液中充滿異常血細(xì)胞，但其中只有少數(shù)血細(xì)胞注射入小鼠體內(nèi)后能重新增殖形成新的白血病。這些血細(xì)胞是正常成人血液干細(xì)胞分化形成成熟血細(xì)胞過程中的錯誤分化而形成的。和普通干細(xì)胞類似，腫瘤干細(xì)胞也攜帶特異性的表面抗原，具有自我更新能力，它們既能分化形成一般的腫瘤細(xì)胞，又能形成新的干細(xì)胞。

其他研究團(tuán)隊也相繼報道在實體瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、腦癌和胰腺癌。Dick以及其他研究者都提出，大部分實體瘤中有1%～3%的腫瘤干細(xì)胞，它們能逃避放化療的殺傷，究其原因部分是由于傳統(tǒng)的放化療只能選擇性地作用于那些快速分裂的細(xì)胞，而腫瘤干細(xì)胞的生長相比于其他惡性腫瘤細(xì)胞則慢得多。躲過放化療的腫瘤干細(xì) 胞們后續(xù)可以重新形成原始腫瘤或者其他器官的轉(zhuǎn)移瘤。

腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，為人們理解腫瘤的生物學(xué)行為提供了更多的理論空間。但是，有關(guān)腫瘤干細(xì)胞的研究尚處于起步階段，還有許多問題?？茖W(xué)家們通過把腫瘤干細(xì)胞表面的特異性蛋白作為標(biāo)記物把它們從實體瘤中分離出來，然而研究證明，并非所有能形成腫瘤的細(xì)胞表面都具有這些標(biāo)記物，而其他構(gòu)成實體瘤大部分的腫瘤細(xì)胞也時時存在這些標(biāo)記物。美國馬里蘭州約翰·霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)家、腫瘤干細(xì)胞研究者William Matsui指出，如果過于依賴這些標(biāo)記物，我們肯定會被愚弄。

腫瘤干細(xì)胞不僅是腫瘤生物學(xué)家們熱衷的研究話題，也是美國國家癌癥研究所和制藥公司的研究熱點。他們在20世紀(jì)末對靶向干細(xì)胞活化信號通路的藥物開展了小規(guī)模的安全性試驗。這些靶通路的調(diào)控基因包括音猬因子（Sonic hedgehog）和Notch家族的基因，它們和胚胎的形成發(fā)展有關(guān)。第一波臨床試驗已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果沒有達(dá)到預(yù)期、令人失望。Matsui指出，受試藥物常會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要原因是這些藥物同時損害了正常組織的干細(xì)胞，例如一些能夠再生消化道內(nèi)皮組織的干細(xì)胞。在不良反應(yīng)可控的情況下，大規(guī)模研究表明這些藥物對大多數(shù)的癌癥都沒有明顯療效。

Hedgehog抑制劑已經(jīng)有一種獲批上市：維莫德吉（vismodegib），但它只被批準(zhǔn)用于治療最常見的皮膚癌——基底細(xì)胞癌，這種皮膚癌的所有惡性細(xì)胞中hedgehog信號通路都存在異常。目前還不清楚維莫德吉能否對為數(shù)不多的腫瘤干細(xì)胞起作用。

雖然早期臨床試驗并不成功，但仍有化合物在臨床前的藥效學(xué)研究中顯示出了不一般的活性，開發(fā)者們將會繼續(xù)推進(jìn)這些化合物的更大型臨床試驗的開展。OncoMed的聯(lián)合創(chuàng)始人，腫瘤干細(xì)胞研究公司的顧問WiCha，統(tǒng)計了60項正在大學(xué)和公司進(jìn)行的靶向腫瘤干細(xì)胞的抗體或小分子化合物的研究。其中大部分研究設(shè)計的初衷是考察藥物安全性，同時附帶觀察療效。還有一些是II期臨床試驗，患者被隨機(jī)分為試驗藥物治療組、傳統(tǒng)藥物治療組和安慰劑組，通過這樣的試驗來判斷新化合物是否有效。

OncoMed的tarextumab是一個靶向Notch通路蛋白的單克隆抗體。2014年，OncoMed報道了tarextumab聯(lián)合兩個傳統(tǒng)化療藥物治療胰腺癌的試驗結(jié)果：經(jīng)過8周到將近一年的治療，29名胰腺癌患者中83%患者的腫瘤處于穩(wěn)定或縮小中。去年該公司進(jìn)行了更大規(guī)模的tarextumab治療胰腺癌和肺癌的II期臨床試驗。Tarextumab和其他一些正在開發(fā)中的藥物似乎并不能直接殺死腫瘤干細(xì)胞，而是促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞分化成大量可以被化療藥物殺死的實體瘤細(xì)胞。

Verasterm公司的研發(fā)策略是篩選能夠抑制FAK酶活性的化合物，F(xiàn)AK酶的作用是促使腫瘤細(xì)胞之間的相互粘連及腫瘤干細(xì)胞的存活。Weinberg相信，阻斷FAK酶能直接殺死腫瘤干細(xì)胞，還能使腫瘤干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞通過血液進(jìn)行傳播、轉(zhuǎn)移變得困難。

該公司的第一個候選FAK酶抑制劑是一種家畜用抗生素，但未能在臨床取得成功。但另一個FAK抑制劑defactinib治療10名間皮瘤患者的結(jié)果顯示，藥物似乎可以清除部分?jǐn)y帶特定干細(xì)胞標(biāo)記物的腫瘤細(xì)胞。在這項安全性試驗研究中，10例患者在手術(shù)摘除腫瘤之前接受將近2周的defactinib治療，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤繼續(xù)增長，且有2例患者的腫瘤甚至出現(xiàn)了縮小，其作用機(jī)理還在研究中。目前defactinib正在肺癌和間皮瘤患者中開展II期臨床試驗，這些患者對傳統(tǒng)化療藥物有反應(yīng)，測試defactinib是否可以阻止腫瘤的復(fù)發(fā)。

WiCha的研究團(tuán)隊報道稱，一家意大利公司Dompé原研的一種用于治療移植排斥反應(yīng)的藥物reparixin，似乎可以通過拮抗一種受體來殺死腫瘤干細(xì)胞。該受體僅存在于干細(xì)胞表面，其他大量實體瘤細(xì)胞表面則不存在該受體，它可以結(jié)合炎癥分子——細(xì)胞因子，從而在炎癥反應(yīng)中觸發(fā)腫瘤干細(xì)胞的生長。一項安全性實驗結(jié)果顯示，reparixin對轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效，根據(jù)該結(jié)果reparixin目前正在進(jìn)行II期臨床試驗，乳腺癌確診患者在手術(shù)之前接受3周左右的reparixin治療，考察腫瘤干細(xì)胞能否被reparixin清除。

哈佛大學(xué)腫瘤生物學(xué)家William Kaelin是著名的腫瘤干細(xì)胞懷疑論者，他說，即使這些少量、特殊的細(xì)胞確實存在于實體瘤中，腫瘤細(xì)胞仍可以通過各種途徑耐受化療藥物。“如果能殺死腫瘤干細(xì)胞，你的任務(wù)就完成了”這一言論是誤導(dǎo)，Wlliam提醒道。

即使臨床試驗得出了令人鼓舞的結(jié)果，也不能輕易下結(jié)論認(rèn)為試驗藥物有效。因為許多臨床試驗中，靶向腫瘤干細(xì)胞的藥物都是和聯(lián)合傳統(tǒng)化療一起進(jìn)行的。要想得出真實的結(jié)果，應(yīng)該單用一種腫瘤干細(xì)胞殺傷藥物，斯坦福大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家Irving Weissman指出。如果腫瘤干細(xì)胞真如支持者們所預(yù)想的一樣存在，那么清除它們就能最終消滅整個腫瘤，因為大量的實體瘤細(xì)胞不可能無限分裂，最終它們都會死亡，Weissman解釋道。

美國貝勒醫(yī)學(xué)院的發(fā)育生物學(xué)家Michael Lewis說，只給予患者一種作用于腫瘤干細(xì)胞的藥物是不切實際的，因為單一藥物起效非常慢，可能需要數(shù)周或幾個月的時間才能徹底消滅腫瘤。單一藥物起效慢可能是早期臨床試驗失敗的原因。而且，Weinberg以及其他實驗室的研究發(fā)現(xiàn)，普通的腫瘤細(xì)胞也可能變成腫瘤干細(xì)胞。如果這種轉(zhuǎn)化真的存在，那么傳統(tǒng)化療藥物也有助于殺死腫瘤干細(xì)胞，區(qū)分開干細(xì)胞殺傷藥物和傳統(tǒng)化療藥物的作用就更加困難了。

降低腫瘤中干細(xì)胞的比例是新藥有效性的一個指標(biāo)。但是檢測腫瘤干細(xì)胞的比例并非易事，需要進(jìn)行一系列的腫瘤組織活檢來檢測細(xì)胞比例的變化，這需要腫瘤學(xué)家的協(xié)作、需要患者同意進(jìn)行侵入性操作，還需要合適的儲存及運(yùn)輸腫瘤樣本的方法。

在組織活檢中如何來定量腫瘤干細(xì)胞是另一個難題。僅僅根據(jù)干細(xì)胞表面特殊標(biāo)記物（例如表面蛋白）來確定干細(xì)胞數(shù)量在很多情況下并不適用。判斷是否干細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn)是，將疑似的腫瘤干細(xì)胞以多種劑量注射入免疫缺陷小鼠體內(nèi)，觀察在小鼠體內(nèi)是否能成瘤。但這種實驗需要多組小鼠，每組至少6只小鼠。加拿大麥克馬斯特大學(xué)的干細(xì)胞研究員Mick Bhatia說，“成瘤試驗不僅周期長，而且研究費(fèi)用很高?！?/span>

Verasterm的首席醫(yī)學(xué)顧問Joanna Horobin說，出于務(wù)實的考慮，公司在臨床試驗中不會試圖用一系列的測試來檢測腫瘤干細(xì)胞，他們采取的方法是“回答不同研究中的不同問題，然后將這些答案綜合起來”。舉個例子，在一項間皮瘤研究中，單用化學(xué)治療后患者余下的腫瘤細(xì)胞中腫瘤干細(xì)胞的比例增加了，據(jù)此可以推測這些細(xì)胞可能是導(dǎo)致耐藥性的 “罪魁”。另一項Verasterm的研究顯示，在手術(shù)之前接受一種藥物的短期治療后，間皮瘤患者的腫瘤干細(xì)胞減少了，Horobin指出，“是時候開始相關(guān)研究了”。

OncoMed腫瘤生物學(xué)部的高級副總裁Timothy Hoey指出，他們的確有一些患者樣品的分析數(shù)據(jù)提示他們所開發(fā)的藥物可以作用于腫瘤干細(xì)胞。但OncoMed主要根據(jù)基因標(biāo)記表達(dá)的檢測結(jié)果來確定實體瘤中干細(xì)胞的比例。用這種方法來檢測腫瘤干細(xì)胞比例在給藥前后的變化可以使臨床前和臨床研究連接起來。但迄今為止基因標(biāo)記的結(jié)果仍未被公開，亟需發(fā)表在研究型雜志上，“我認(rèn)為這非常重要”，Hoey說。

如何檢測實體瘤釋放到血液中的細(xì)胞的方法還有待開發(fā)。Wicha的研究團(tuán)隊正在和密歇根大學(xué)的工程師和基因組學(xué)專家緊密合作，開發(fā)能可靠識別循環(huán)細(xì)胞中干細(xì)胞樣細(xì)胞的檢測方法。

目前為止，癌癥患者、研究者、醫(yī)生以及公司的投資者，正焦急等待著臨床試驗的大量數(shù)據(jù)。對患者而言，這些結(jié)果可能將給其治療帶來希望。但是，對于腫瘤干細(xì)胞是否真實存在的爭論者，這些數(shù)據(jù)或許并不能給予研究者們最終的結(jié)論?？死蛱m醫(yī)學(xué)中心的腦癌干細(xì)胞研究者Jeremy Rich說，“即使大量研究都取得了成功，雖然我并不相信會成功，我仍然不認(rèn)為關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的答案非黑即白?！?/span>

參考文獻(xiàn)：Science 2015;347:226-229

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