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1 我們體內(nèi)免疫細(xì)胞的攻擊性非常強(qiáng)大，它們不僅能殺死癌細(xì)胞，也能殺死某些正常細(xì)胞，促進(jìn)免疫系統(tǒng)釋放大量的免疫因子，所以免疫細(xì)胞療法所產(chǎn)生的副作用也正在于此。 2 NK免疫細(xì)胞療法依然處于早期研發(fā)階段，全球多數(shù)該類型藥物處于I期臨床試驗(yàn)階段。 3 魏則西生前接受的免疫細(xì)胞療法系“DC-CIK生物免疫療法”，目前仍未有DC-CIK免疫細(xì)胞療法類型藥物獲批上市，僅有早期臨床科學(xué)試驗(yàn)在實(shí)施。 4 免疫細(xì)胞療法費(fèi)用高昂，主要在于該治療方法有繁雜的環(huán)節(jié)和生產(chǎn)成本。 5 癌癥患者是否需要使用免疫細(xì)胞療法，首先需要了解處于腫瘤病程的哪個(gè)階段，是否已經(jīng)接受了相關(guān)治療。 “北醫(yī)三院醫(yī)生張煜指責(zé)上海新華醫(yī)院醫(yī)生陸巍誘騙治療事件” 仍在發(fā)酵，因?yàn)椴徽J(rèn)可國(guó)家衛(wèi)健委的調(diào)查結(jié)果，張煜持續(xù)在社交平臺(tái)發(fā)聲。5年前，陜西的腫瘤患者魏則西接受細(xì)胞免疫治療（DC-DIK），救治無(wú)果去世；5年后，張煜再次把矛頭對(duì)準(zhǔn)了免疫細(xì)胞療法，這一次的主角換成了NK免疫細(xì)胞療法。5年的時(shí)間，雖然不同種類的 “免疫細(xì)胞療法” 在科學(xué)和臨床研究上均有重大突破，但其臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀、癌癥治療的規(guī)范和監(jiān)管機(jī)制等仍然面臨重重挑戰(zhàn)。對(duì)于患者而言，如何從繁雜的信息源里，獲取關(guān)于免疫細(xì)胞療法的科學(xué)認(rèn)知，辨別偽科學(xué)下的種種騙局，對(duì)患者科學(xué)抗癌十分重要。就此，本文匯總了個(gè)民眾最關(guān)心的問(wèn)題并逐一解答。什么是免疫細(xì)胞療法？主要分哪些種類？主要用于治療哪些疾??？
免疫細(xì)胞療法是一種基于免疫細(xì)胞應(yīng)答的新型精準(zhǔn)靶向療法，科學(xué)家通過(guò)采用細(xì)胞工程和基因工程等技術(shù)手段，刺激或者修飾來(lái)自人體（自身或者捐助者）的特定免疫細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)疾病的治療。根據(jù)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的策略不同，免疫細(xì)胞療法可分為激活免疫療法和抑制免疫療法兩種。目前臨床上主要用于治療癌癥、傳染性疾病以及自身免疫性疾病等。在癌癥治療領(lǐng)域里常使用的免疫細(xì)胞療法屬于激活免疫療法，根據(jù)靶向調(diào)節(jié)的免疫細(xì)胞種類不同，免疫細(xì)胞可進(jìn)一步分為T(mén)細(xì)胞 （例如非?；鸨那逗峡乖荏wT細(xì)胞免疫療法CAR-T），T調(diào)節(jié)細(xì)胞，B細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC, Dendritic Cell），自然殺傷細(xì)胞（NK, Natural Killer）等免疫細(xì)胞療法。免疫細(xì)胞療法治療癌癥的基本原理是什么？是否已經(jīng)得到了臨床驗(yàn)證？
我們知道免疫系統(tǒng)不僅參與機(jī)體抵御病原入侵，同時(shí)也參與清除自身非正常細(xì)胞和相關(guān)產(chǎn)物。機(jī)體中的免疫細(xì)胞可識(shí)別正常細(xì)胞之外的物質(zhì)（如抗原，癌細(xì)胞，病毒），繼而誘發(fā)免疫反應(yīng)，啟動(dòng)免疫攻擊，清除病原。免疫細(xì)胞療法就是基于這個(gè)基本免疫學(xué)原理設(shè)計(jì)的。科學(xué)家通過(guò)細(xì)胞工程和基因工程技術(shù)手段，改變免疫細(xì)胞的多個(gè)能力用于治療癌癥，其中包括：可提高免疫細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的能力，提高免疫細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞能力，清除癌細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制等。由于用于治療癌癥的免疫T細(xì)胞具有記憶能力且可以擴(kuò)增，因此該使用該療法的病人便獲得了可長(zhǎng)期殺害該腫瘤癌細(xì)胞的能力。但是有一點(diǎn)需要注意，我們體內(nèi)免疫細(xì)胞的攻擊性非常強(qiáng)大，它們不僅能殺死癌細(xì)胞，也能殺死某些正常細(xì)胞，促進(jìn)免疫系統(tǒng)釋放大量的免疫因子，所以免疫細(xì)胞療法所產(chǎn)生的副作用也正在于此，常見(jiàn)的表現(xiàn)方式包括免疫細(xì)胞因子釋放綜合征、對(duì)大腦神經(jīng)毒性的副作用、B細(xì)胞數(shù)量減少等。目前已經(jīng)有多個(gè)免疫細(xì)胞療法被臨床證實(shí)有效，例如CAR-T療法在急性白血病的治療上表現(xiàn)出了驚人的響應(yīng)率（90% - 100%）。目前免疫細(xì)胞療法治療疾病處于何種階段？有哪些是已經(jīng)可以正式商用了？哪些還在測(cè)試階段？效果如何？
截至2021年，國(guó)際上已有5款CAR-T免疫細(xì)胞療法通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，分別用于治療B細(xì)胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）等血液腫瘤。包括全球首個(gè)獲批的CAR-T細(xì)胞療法——諾華旗下用于治療ALL和DLBCL的Kymriah；Gilead/Kite 公司的CAR-T細(xì)胞治療藥物 Yescarta（用于治療DLBC）與 Tecartus（用于治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤，MCL）；以及今年早些時(shí)候獲批上市的百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下公司開(kāi)發(fā)的CAR-T療法Breyanzi（用于治療DLBCL）和Abecma（用于治療r/r MM）等。根據(jù)披露的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于DLBC的治療效果統(tǒng)計(jì)如下。國(guó)內(nèi)首個(gè)CAR-T產(chǎn)品復(fù)星凱特的益基利侖賽注射液（擬定，代號(hào)FKC876）或有望于今年獲批上市。由藥明康德集團(tuán)和美國(guó)巨諾（Juno）公司聯(lián)合成立的 “藥明巨諾生物科技有限公司” 所研發(fā)的CAR-T 治療產(chǎn)品JWCAR029 ，主要用于治療DLBCL也已于2019年完成臨床二期效果良好。然而，已獲批的CAR-T免疫細(xì)胞療法在治療中也可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，常見(jiàn)的副作用可能包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，細(xì)胞因子風(fēng)暴誘發(fā)過(guò)度免疫應(yīng)答，導(dǎo)致發(fā)熱、低血壓、心臟問(wèn)題、呼吸困難、疲倦惡心以及凝血障礙等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)，會(huì)對(duì)身體組織和器官產(chǎn)生巨大損傷）、神經(jīng)系統(tǒng)毒性（如頭疼，疲勞、肌肉骨骼疼痛）和長(zhǎng)時(shí)間的B細(xì)胞減少等。北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)生張煜控訴的NK免疫細(xì)胞療法是什么？主要用于治療哪些疾?。啃Ч绾?？有哪些風(fēng)險(xiǎn)？
NK 免疫細(xì)胞療法屬于免疫細(xì)胞療法之一，是將修飾或改造過(guò)的自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer細(xì)胞）注射到癌癥患者體內(nèi)，從而識(shí)別并殺死癌細(xì)胞。與CAR-T免疫細(xì)胞療法不同的是，NK細(xì)胞屬于天然免疫細(xì)胞種類，他不局限于特異性抗原，而是可識(shí)別任何非自身的物體并加以清除。因此NK免疫細(xì)胞療法不僅可以采用基因工程手段改造后用于治療，同時(shí)也可以不做任何修飾直接用于治療癌癥（即可以直接從患者體內(nèi)收集NK細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增，激發(fā)，輸回患者體內(nèi)進(jìn)行治療）。此外NK免疫細(xì)胞療法不會(huì)引起細(xì)胞因子釋放綜合征，移植物抗宿主病等CAR-T免疫細(xì)胞療法需要面對(duì)的副作用。NK免疫細(xì)胞療法也有短板，主要有NK 細(xì)胞在體內(nèi)無(wú)法增生、在體內(nèi)存活時(shí)間短、需要重復(fù)多次治療。然而，NK免疫細(xì)胞療法依然處于早期研發(fā)階段，全球多數(shù)該類型藥物處于I期臨床試驗(yàn)階段。例如2021年4月13日，美國(guó)FDA授予正在進(jìn)行I/II 期臨床試驗(yàn)中的NK免疫細(xì)胞療法CYNK-001孤兒藥資格（并非FDA認(rèn)證大規(guī)模上市，而是用于患病人數(shù)為0.65‰~1‰的罕見(jiàn)病治療），以用于治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者。CYNK-001是首個(gè)未經(jīng)基因修飾的人胚胎造血干細(xì)胞源性自然殺傷（NK）免疫細(xì)胞療法。當(dāng)年患者魏則西用的免疫細(xì)胞療法是哪個(gè)種類？五年過(guò)去了，這種療法是否獲得了廣泛認(rèn)可？
魏則西生前接受的免疫細(xì)胞療法系 “DC-CIK生物免疫療法”，即從病人體內(nèi)采集樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK），進(jìn)行體外培養(yǎng)和擴(kuò)增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)混合治療癌癥的免疫療法。該方法利用了樹(shù)突狀細(xì)胞DC可以對(duì)腫瘤相關(guān)抗原特異性識(shí)別，當(dāng)它與細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）共同培養(yǎng)之后，兩者共同作用特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。該DC-CIK能夠廣泛性識(shí)別各種腫瘤細(xì)胞，對(duì)病種沒(méi)有區(qū)別，具有廣泛治療癌癥的應(yīng)用潛力。但是，目前仍未有DC-CIK免疫細(xì)胞療法類型藥物獲批上市，僅有早期臨床科學(xué)試驗(yàn)在實(shí)施。最近的一項(xiàng)綜合了17個(gè)臨床試驗(yàn)共計(jì)1416人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，化療 DC-CIK免疫細(xì)胞治療方案優(yōu)于單獨(dú)使用化療方案，其客觀緩解率高出1.5倍。然而該療法仍無(wú)足夠的證據(jù)支持其廣泛推廣，其安全性和有效性需要更多的臨床研究進(jìn)行評(píng)估認(rèn)證。干細(xì)胞療法與免疫細(xì)胞療法有哪些異同？哪種治療癌癥的效果更明顯？更安全？干細(xì)胞療法（Stem-cell therapy）是利用干細(xì)胞具有萬(wàn)能分化和復(fù)制增生的能力，可以在體外進(jìn)行培養(yǎng)、定向誘導(dǎo)分化，從而生產(chǎn)全新的、正常的、更年輕的細(xì)胞、組織甚至器官等，從而代替機(jī)體內(nèi)異?；蛘呤艿牟糠郑瑤椭鷻C(jī)體恢復(fù)功能。不同于免疫細(xì)胞療法的關(guān)鍵之處是，干細(xì)胞療法是用于補(bǔ)充更新和修復(fù)機(jī)體中失能的組織細(xì)胞。而免疫細(xì)胞療法是清理排除機(jī)體有害物質(zhì)。然而現(xiàn)代干細(xì)胞療法也逐漸被應(yīng)用于免疫細(xì)胞療法，因?yàn)楦杉?xì)胞可以被誘導(dǎo)分化為免疫細(xì)胞，而被用于下游的免疫細(xì)胞療法。干細(xì)胞療法通常不會(huì)直接用于大部分腫瘤的治療，而是可以幫助腫瘤患者接受大劑量化療和放療后恢復(fù)生產(chǎn)血液干細(xì)胞的能力，改善預(yù)后。對(duì)少數(shù)的血液腫瘤，例如多發(fā)性骨髓瘤和多種白血病, 骨髓干細(xì)胞移植則具有直接的治療效果，在臨床上也常用到。干細(xì)胞療法也有副作用，尤其是移植物抗宿主病，它是一類多器官綜合征，表現(xiàn)為主要累及皮膚、胃腸道、肝、肺和黏膜表面的組織炎癥和/或纖維化。不同腫瘤患者采用哪種療法，需要詳細(xì)咨詢主治醫(yī)師。近年來(lái)，成人干細(xì)胞療法也展示其作為疾病治療的潛力，逐漸成為藥物研發(fā)熱點(diǎn)。成人干細(xì)胞療法其采用患者自身的體細(xì)胞，用基因編輯技術(shù)誘導(dǎo)其成為多能干細(xì)胞，分化后被用于治療疾病。例如已有小規(guī)模早期臨床試驗(yàn)研究，采用成人干細(xì)胞療法治療卵巢早衰。為何免疫細(xì)胞療法的費(fèi)用如此高昂？是哪些環(huán)節(jié)比較耗錢(qián)？免疫細(xì)胞療法費(fèi)用高昂，主要在于該治療方法有繁雜的環(huán)節(jié)和生產(chǎn)成本。如圖中所示，無(wú)論是無(wú)修飾的免疫細(xì)胞療法（如NK免疫細(xì)胞療法）還是基因改造的免疫細(xì)胞療法（如CAR-T），均需要較常規(guī)醫(yī)療用藥之外的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，即對(duì)免疫細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行體外分離，培養(yǎng)，擴(kuò)增，甚至對(duì)細(xì)胞進(jìn)行基因改造（CAR-T），其過(guò)程會(huì)產(chǎn)生高昂的儀器設(shè)備和試劑費(fèi)用，這時(shí)相對(duì)耗錢(qián)高的地方。此外在采用例如CAR-T免疫細(xì)胞治療法時(shí)，需要大量前期準(zhǔn)備，包括化療清除淋巴細(xì)胞，恢復(fù)階段的各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)（如免疫細(xì)胞，CT掃描，X-光照射），副作用檢查和處理，不少于2周住院觀察等等。在我國(guó)，包括CAR-T、 NK、DC-CIK等不同類型的免疫細(xì)胞療法依然在臨床試驗(yàn)階段，暫無(wú)獲批上市醫(yī)藥產(chǎn)品，因此原則上時(shí)不能收取費(fèi)用。2018年獲得諾貝爾獎(jiǎng)的免疫療法，和各大醫(yī)院推薦使用的免疫細(xì)胞療法有哪些區(qū)別？是否已經(jīng)可以正式使用？
2018年 James P. Allison & Tasuku Honjo 因在癌癥免疫療法中的卓越貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。他們所采用的癌癥免疫療法稱為 “檢查點(diǎn)抑制劑療法”，也是目前最常用的免疫治療方案，已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、腎癌、頭頸癌、膀胱癌等多種腫瘤的臨床治療。區(qū)別于免疫細(xì)胞療法的關(guān)鍵點(diǎn)在于采用的是單克隆抗體技術(shù)而非活細(xì)胞，即針對(duì)T細(xì)胞上表達(dá)的免疫抑制受體分子CLTA-4或者PD1設(shè)計(jì)單克隆抗體，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞，殺死癌細(xì)胞。2011年和2014年，CTLA-4抗體制成的藥物 ipilimumab（Yervoy）和PD1單克隆抗體 Pembrolizumab（Keytruda）藥物分別通過(guò)FDA批準(zhǔn)上市，用于黑色素瘤的治療。此外，Pembrolizumab 在其他實(shí)體瘤的治療效果也令人振奮——2015年美國(guó)前總統(tǒng)卡特經(jīng)過(guò) Keytruda（PD1抗體）免疫治療，腦內(nèi)的癌癥消失，為PD1療法增加了 “明星效應(yīng)” 的光輝。醫(yī)生推薦使用免疫細(xì)胞療法的時(shí)候，有哪些坑要注意規(guī)避？癌癥患者是否需要使用免疫細(xì)胞療法，首先需要了解處于腫瘤病程的哪個(gè)階段，是否已經(jīng)接受了相關(guān)治療。鑒于在我國(guó)免疫細(xì)胞療法仍處于臨床試驗(yàn)階段，患者有自愿參與和退出臨床試驗(yàn)的自由，同時(shí)對(duì)費(fèi)用和相關(guān)的信息披露（如潛在風(fēng)險(xiǎn)和副作用等）具有知情權(quán)。關(guān)于二代測(cè)序服務(wù)，如果醫(yī)生推薦的治療方案里包含二代測(cè)序服務(wù)，可詢問(wèn)包含有哪些基因位點(diǎn)，是否可提供突變配套的靶向治療藥物方案，基因測(cè)序公司的資質(zhì)和能力等。另外患者對(duì)于醫(yī)生推薦的免疫細(xì)胞療法，可以通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)（http://www./index.jsp）查詢相關(guān)信息，對(duì)于在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)，可以在網(wǎng)站中 “藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”（http://www./）頁(yè)面查詢，以確認(rèn)該治療方案是否已經(jīng)注冊(cè)并被批準(zhǔn)開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)，里面有關(guān)于試驗(yàn)狀態(tài)，適應(yīng)癥等詳情。例如，CAR-T藥物JWCAR029查詢的結(jié)果顯示如下圖。從治療癌癥的大方向上看，免疫細(xì)胞療法是大勢(shì)所趨嗎？會(huì)成為主流治療方案嗎？癌癥的治療方法有 “外科手術(shù)”、“化學(xué)療法”、“放射療法” 以及今天討論的包括免疫細(xì)胞療法在內(nèi)的 “免疫療法”。由于癌癥的復(fù)雜性，不同癌癥的發(fā)生發(fā)展受多因素影響，其治療方式呈現(xiàn)不同。免疫細(xì)胞療法被視為最具潛力的癌癥治療方法，具有與傳統(tǒng)治療方法不同的特性，包括其能夠根據(jù)需要進(jìn)行個(gè)性化治療。隨著基礎(chǔ)免疫學(xué)、基因組學(xué)、基因工程技術(shù)和合成生物學(xué)方面的持續(xù)應(yīng)用和進(jìn)步，免疫細(xì)胞療法抗擊癌癥的潛力得到極大的提升。然而由于腫瘤的復(fù)雜性和高度異質(zhì)性，免疫細(xì)胞療法仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)，很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)將無(wú)法替代現(xiàn)行的癌癥治療手段成為主流抗癌方案，尤其是對(duì)實(shí)體瘤的治療效果有限。高效應(yīng)、高安全性的下一代免疫細(xì)胞療法或許可借助于其他生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的快速發(fā)展而研發(fā)成功，早日實(shí)現(xiàn)上市，這包括日新月異的基因編輯技術(shù)，體外誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)，合成生物學(xué)技術(shù)，細(xì)胞工程技術(shù)等。除研發(fā)和生產(chǎn)的挑戰(zhàn)外，昂貴的價(jià)格或許會(huì)成為免疫細(xì)胞治療方案廣泛應(yīng)用的另一關(guān)鍵因素。盡管免疫細(xì)胞療法在治療癌癥上取了令人矚目的變革性的成就，燃起了眾多科學(xué)家和患者對(duì)成功治愈癌癥的希望，但我們還需要清晰的看到，真正意義上的治愈癌癥還有很長(zhǎng)的路要走。抗癌路，道阻且長(zhǎng)，行則將至，行而不輟，未來(lái)可期。 甘蔚，騰訊新聞知識(shí)官，英國(guó)牛津大學(xué)遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)研究員。 本文原載于《健康學(xué)人》，《知識(shí)分子》獲權(quán)轉(zhuǎn)載。
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