急性膿毒癥性凝血病（續(xù)）

昵稱232935 2016-06-07

展開(kāi)全文

急性膿毒癥性凝血?。ɡm(xù)）

重癥行者翻譯組子木譯

彌慢性播散血管內(nèi)凝血（DIC）

臨床上，DIC是彌散性血栓形成和出血同時(shí)存在的一種臨床過(guò)程。持續(xù)的血栓形成導(dǎo)致凝血因子消耗，最終引起低凝狀態(tài)。嚴(yán)重感染的患者，50-70%存在相關(guān)的凝血功能異常，而大約35%患者符合DIC的標(biāo)準(zhǔn)。治療DIC的標(biāo)志仍然是根除疾病潛在的病因，當(dāng)凝血紊亂出現(xiàn)時(shí)給予干預(yù)。然而，出現(xiàn)DIC必須盡快加以處理，因?yàn)橐坏┟鞔_診斷，其相關(guān)的病死率是很高的。DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)出臺(tái)，采用普通實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合臨床標(biāo)準(zhǔn)。臨床上，該標(biāo)準(zhǔn)被用于區(qū)分有彌漫性出血的顯性DIC和非顯性DIC，后者對(duì)抗凝治療可能是有用的。

多器官功能不全的發(fā)病機(jī)制

因促炎癥狀態(tài)和高凝狀態(tài)之間的多次相互作用，于是嚴(yán)重膿毒癥相關(guān)的器官功能不全產(chǎn)生了。人們普遍接受的認(rèn)識(shí)是，DIC是形成MODS的原因。另外，最近的研究讓我們對(duì)MODS的其它介質(zhì)有所了解，即這些介質(zhì)是凋亡的和壞死的細(xì)胞釋放的細(xì)胞內(nèi)蛋白的結(jié)果。高遷移率族蛋白1（HMGB1）源自于死亡的細(xì)胞，釋放到宿主循環(huán)引起全身炎癥反應(yīng)，使血栓播散。巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞，都能夠釋放這種HMGB1蛋白。這些細(xì)胞因子活化的蛋白在膿毒癥患者是持續(xù)升高的，小鼠模型中其升高與病死率高具有相關(guān)性。其它細(xì)胞內(nèi)釋放的蛋白（如中性粒細(xì)胞外的陷凹相關(guān)的組蛋白，NETs）對(duì)器官是有很大毒性的，可以誘導(dǎo)炎癥，促進(jìn)血栓形成。NETs由炎性細(xì)胞因子、血小板活化、富含組蛋白DNA纖維以及抗微生物蛋白激發(fā)而產(chǎn)生。組蛋白（H3和H4）通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)凝血酶的生成。首先，胞外組蛋白呈劑量依賴性地削弱血栓調(diào)節(jié)蛋白對(duì)蛋白C的激活，因此降低天然抗凝劑，即活化的蛋白C的抗凝作用，從而阻斷了APC的抗炎的作用。其次，通過(guò)組蛋白介導(dǎo)的血小板活化和P-選擇素的表達(dá)，凝血酶生成增加。P-選擇素的表達(dá)，使血小板粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞增加。因此，HMGB-1和組蛋白釋放入血液循環(huán)使炎癥和血栓形成得以強(qiáng)化，促進(jìn)細(xì)胞死亡和MODS發(fā)生。

血栓在膿毒癥中是一項(xiàng)保護(hù)性機(jī)制

在膿毒癥中，我們對(duì)于血栓形成和炎癥的認(rèn)識(shí)，來(lái)自于幾十年的動(dòng)物試驗(yàn)和人的研究。了解早期對(duì)膿毒癥的誤解的關(guān)鍵，在于了解早期的動(dòng)物研究是如何實(shí)施的。常用的小鼠模型，靜脈給藥，內(nèi)毒素或脂多糖，甚至活菌如大腸桿菌。LPS和內(nèi)毒素注入的模型，一致傾向于高估宿主的炎癥反應(yīng)。因此，早期的僅單獨(dú)以炎癥介質(zhì)做為膿毒癥研究目標(biāo)，臨床上無(wú)疑都是不成功的。同樣，普遍地抑制凝血系統(tǒng)，其結(jié)局是災(zāi)難性的，因?yàn)橛凶C據(jù)顯示，入住ICU的低凝狀態(tài)、且有更高出血傾向的患者，其死亡率更高。這些策略，忽略了高凝狀態(tài)使病灶局限化具有保護(hù)作用的機(jī)制。局限化是指，急性期致炎癥反應(yīng)相互作用，誘發(fā)凝血，試圖來(lái)隔離細(xì)菌或隔離入侵的病原微生物。急性期蛋白（如纖維蛋白原和凝血因子V），在急性膿毒癥中快速升高，使得高凝反應(yīng)增強(qiáng)。同時(shí)，兩個(gè)強(qiáng)大的天然抗凝劑，蛋白C和抗凝血酶均下調(diào)。在這種早期保護(hù)性機(jī)制中，蛋白C和抗凝血酶可被看作是不利于保護(hù)的急性期蛋白。今天，膿毒癥的模型被視作既有致炎又有抗炎或者混合性的抗炎反應(yīng)綜合征（MARS）。

針對(duì)膿毒癥介質(zhì)的治療

理想的針對(duì)急性膿毒癥性凝血病的治療應(yīng)該是，使炎癥和凝血的平衡恢復(fù)，而對(duì)感染所致的宿主反應(yīng)無(wú)不良的影響。一些臨床試驗(yàn)未能認(rèn)識(shí)到炎癥是一種重要的保護(hù)機(jī)制，或是對(duì)于膿毒癥患者的不同階段使用單一的治療策略。針對(duì)TNFa、IL-1受體以及內(nèi)毒素的抗體治療，均未能證明降低死亡率?？鼓齽┰囼?yàn)也未能顯示有效，可能因?yàn)槿脒x了不伴有DIC患者，不確定何時(shí)開(kāi)始治療，以及對(duì)出血的重要性估計(jì)不足的傾向。這體現(xiàn)了開(kāi)發(fā)DIC特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要性，其標(biāo)準(zhǔn)采用復(fù)合評(píng)分系統(tǒng)，高級(jí)的DIC標(biāo)志物，以及血栓彈力測(cè)量法。

組織因子途徑抑制物（TFPI）

如前所述，TFPI在膿毒癥迅速消耗。早些時(shí)候的研究，對(duì)TFPI替代治療效果做了評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，INR大于1.2的患者，死亡率沒(méi)有改變，而不良出血事件卻增加了。然而，該研究的亞組分析顯示，在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）患者，也沒(méi)有得出對(duì)生存率有益的趨勢(shì)。2011年，Wunderink等人公布了一項(xiàng)大型安慰劑對(duì)照研究的結(jié)果：在CAP患者，應(yīng)用重組TFPI治療，仍然沒(méi)有得到生存獲益的結(jié)果，盡管重組TFPI治療在改善凝血參數(shù)的生物活性方面，作用是明顯的。

抗凝血酶（AT）

抗凝血酶以1：1的方式抑制凝血酶，在與內(nèi)皮細(xì)胞表面上的受體相互作用后，最大限度地被激活。通過(guò)抑制凝血酶-因子X(jué)復(fù)合物（可刺激IL-1和IL-6），AT具有抗炎作用。最近，日本急性醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)DIC委員會(huì)，評(píng)價(jià)了AT在一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究的應(yīng)用情況。合并DIC（應(yīng)用DIC評(píng)分系統(tǒng)來(lái)診斷）的患者，以AT治療超過(guò)3天，被認(rèn)為恢復(fù)更快，且并沒(méi)有增加出血性事件。在另一項(xiàng)非隨機(jī)的大型研究中，Iba等人確定在AT活性基線值低且并有膿毒癥的患者中，應(yīng)用高劑量AT治療（3000IU/d，AT 3000）能改善生存（AT 1500 65.2%對(duì)AT 3000 74.7%）。重要的是，這些研究應(yīng)用了DIC的評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)顯性DIC進(jìn)行了確認(rèn)，而且把握了抗凝治療合適的時(shí)機(jī)。

活化的蛋白C

多少年來(lái)已明確，在膿毒癥中，蛋白C迅速下降，且PC水平越低其預(yù)后越差。2001年，前瞻性重組人活化蛋白C在嚴(yán)重膿毒癥全球評(píng)估研究（PROWESS）報(bào)道，應(yīng)用重組APC組死亡率令人興奮的更低一些（印第安納波利斯，美國(guó)）。然而，當(dāng)前瞻性重組人活化蛋白C在嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克的全球評(píng)估試驗(yàn)（PROWESS-SHOCK）報(bào)告，在28天或90天并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在病死率方面獲益，隨后重組人活化蛋白C從市場(chǎng)上退出。從那之后，無(wú)數(shù)的臨床研究，觀察了這一人口亞群，期望重組活化蛋白C（rAPC）會(huì)產(chǎn)生有益的結(jié)果。Casserly等人對(duì)15 022例拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)注冊(cè)患者進(jìn)行類似的評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以rAPC治療組降低住院病死率[OR=0.76，P <0 0.001 ]。同時(shí)，與單器官衰竭的患者相比，多器官衰竭患者的醫(yī)院病死率顯著減少（OR 0.82對(duì)0.78）。2012年由Kalil完成的一項(xiàng)薈萃分析顯示，患者疾病的嚴(yán)重程度越高，其病死率方面越獲益，但其出血不良事件發(fā)生率要比PROWESS試驗(yàn)所報(bào)道的更高。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，選擇合適的膿毒癥人群，rAPC可能獲益。

血栓調(diào)節(jié)蛋白

血栓調(diào)節(jié)蛋白（CD141）是一種內(nèi)皮細(xì)胞跨膜糖蛋白，在止血過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控功能。通過(guò)結(jié)合凝血酶，它可以防止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，并防止凝血酶與血小板相互作用。凝血酶–血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物激活PC，導(dǎo)致其活動(dòng)活性增加100倍。重組血栓調(diào)節(jié)蛋白（rTM）在DIC和膿毒癥以及在臨床試驗(yàn)都有過(guò)研究。Hoppensteadt等人將rTM在DIC中應(yīng)用研究顯示，凝血酶標(biāo)志物的產(chǎn)量（如TAT復(fù)合物、凝血酶原片段（F1.2））隨rTM的治療隨后逐漸降低。在對(duì)234例由惡性腫瘤或感染引起DIC的患者，用可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白（ART-123）治療。同肝素治療組比較，血栓調(diào)節(jié)蛋白組DIC改善的比例為66.1%，而肝素組該比例為49.9%。該研究中，應(yīng)用ART-123組的不良出血事件發(fā)生率顯著低于肝素組。另一項(xiàng)86例感染誘發(fā)的DIC研究中，與非干預(yù)組相比，靜脈應(yīng)用rTM治療的干預(yù)組死亡率更低，SOFA評(píng)分改善（37%對(duì)58%，P 0.038）。隨后另一項(xiàng)750例膿毒癥合并DIC患者的研究證實(shí)，應(yīng)用ART-123改善28天病死率。對(duì)于這項(xiàng)充滿前景的治療來(lái)說(shuō)，決定最佳的治療時(shí)機(jī)將是重要的。

細(xì)胞凋亡

對(duì)于膿毒癥小鼠模型的研究證實(shí)，用IL-7治療，對(duì)于減少重要的CD4和CD8 T細(xì)胞的凋亡有益，而且還改善免疫功能。IL-7似乎有抗凋亡功能，特別是對(duì)于白細(xì)胞生存。靶向程序性細(xì)胞死亡可能在降低炎性組蛋白和HMGB1發(fā)揮著重要作用，而炎性組蛋白和HMGB1被釋放到膿毒癥患者的全身血管中。該免疫調(diào)節(jié)的研究，強(qiáng)化了凝血和炎癥之間的密切聯(lián)系。

結(jié)論

宿主對(duì)感染侵襲的防御是一個(gè)高度調(diào)控的過(guò)程，涉及炎癥和抗炎的過(guò)程。在使侵襲局限化嘗試的過(guò)程中，宿主產(chǎn)生止血的凝血酶屏障和致密的纖維蛋白網(wǎng)。病理上，這些纖維蛋白沉積可導(dǎo)致微血管血栓，導(dǎo)致終末器官缺血。建立一個(gè)可操作的、生物標(biāo)記物可提示的膿毒癥定義和DIC定義，是在構(gòu)建新的試驗(yàn)性治療的第一步。最后，我們必須在患者的分層和分期方面取得改進(jìn)，以便確定干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)。

本站是提供個(gè)人知識(shí)管理的網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點(diǎn)。請(qǐng)注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購(gòu)買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊一鍵舉報(bào)。

轉(zhuǎn)藏 分享

QQ空間 QQ好友新浪微博微信

獻(xiàn)花（0） +1

來(lái)自：昵稱232935 > 《西醫(yī)》

舉報(bào)/認(rèn)領(lǐng)