重癥社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia,CAP)是感染性疾病患者死亡最常見的病因之一，病死率可達(dá)30%,而入住ICU后的重癥CAP的病死率可高達(dá)58%，膿毒性休克患者的病死率可達(dá)50%以上。隨著抗生素耐藥率的增加，病死率增高，而且即使應(yīng)用新型抗生素也無法顯著改善患者的預(yù)后，故需要進(jìn)一步研究輔助治療方法的應(yīng)用。

　　感染性疾病的病理生理改變是宿主與致病菌的免疫反應(yīng)引起的局部或全身性炎癥反應(yīng)，重癥肺炎患者常伴有全身凝血及纖維溶解(纖溶)系統(tǒng)異常和大量炎癥因子釋放，部分患者最終發(fā)展為膿毒癥或膿毒癥休克，同時(shí)并發(fā)多器官功能衰竭。

　　因此，認(rèn)識(shí)肺部感染尤其是重癥感染時(shí)的凝血及纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化，探索抗凝及促纖溶藥物的應(yīng)用時(shí)機(jī)，對(duì)臨床改善危重病患者的預(yù)后有重要意義。

　　一、重癥肺炎患者凝血及纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)變化

　　肺部感染不同階段的患者肺內(nèi)和全身各種促凝血因子、抗凝因子、纖溶因子和纖溶抑制劑水平呈動(dòng)態(tài)變化，有些在炎癥急性期和早期升高后期降低，而有些則持續(xù)升高或持續(xù)降低。

　　1．促凝血因子：

　　重癥肺炎時(shí)宿主與微生物及其毒性產(chǎn)物相互作用產(chǎn)生的炎癥因子誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞組織因子(tissuefactor, TF)釋放，活化的內(nèi)皮細(xì)胞、浸潤的單核細(xì)胞、感染和組織損傷誘導(dǎo)的肺部巨噬細(xì)胞均可表達(dá)大量的組織因子，肺泡內(nèi)組織因子和凝血因子Ⅶ(FⅦ)表達(dá)升高，與TF-FⅦa途徑介導(dǎo)凝血酶分泌增加有關(guān)，同時(shí)凝血酶抗凝血酶復(fù)合物水平明顯上升，導(dǎo)致凝血活性顯著升高。

　　重癥肺炎患者系統(tǒng)性組織因子和FⅦ水平也升高。呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者臨床診斷前肺泡內(nèi)可溶性組織因子和FⅦ水平升高，診斷后數(shù)日內(nèi)水平持續(xù)升高。組織因子和FⅦ的增高啟動(dòng)了外源性凝血途徑。組織因子的活化在感染性疾病的上游出現(xiàn)，因此也是抗凝藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。

　　2．抗凝纖溶因子：

　　體內(nèi)凝血系統(tǒng)主要由3種抗凝途徑調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)的活化，即組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)、抗凝血酶、蛋白C系統(tǒng)包括活化蛋白C和凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)。肺炎患者肺泡內(nèi)抗凝系統(tǒng)因子表達(dá)降低和活性下降，不足以拮抗活化的凝血系統(tǒng)。

　　重癥肺炎和膿毒癥患者組織因子依賴的凝血活性增加，與TFPI的表達(dá)降低和活性下降相關(guān)，臨床開發(fā)TFPI補(bǔ)充用于抗凝治療即源于此。Choi等發(fā)現(xiàn)大鼠肺部感染48h內(nèi)BALF中和血液中內(nèi)源性抗凝血酶均明顯降低。肺炎患者肺內(nèi)的蛋白C水平降低，活化蛋白C的生成受損或者降解增多，其全身系統(tǒng)的活化蛋白C和抗凝血酶也明顯降低。TM是血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶受體，結(jié)合凝血酶形成復(fù)合物后裂解蛋白C形成活化的蛋白C，細(xì)胞表面的TM脫落也是活化蛋白C不足的重要原因。

　　上述資料顯示，疾病早期出現(xiàn)了抗凝血因子的下降，這也是臨床治療高凝狀態(tài)的藥理基礎(chǔ)。

　　3．纖溶及纖溶抑制劑：

　　纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)是纖溶系統(tǒng)的主要抑制劑，可以使尿激酶型纖溶酶原激活物和組織型纖溶酶原激活物失活，抑制纖溶酶生成以及隨后的纖維蛋白的降解。肺炎患者肺泡內(nèi)纖維蛋白生成增多和纖溶活性下降，與肺泡內(nèi)高濃度的PAI-1密切相關(guān)。

　　Renckens等發(fā)現(xiàn)重癥肺炎和膿毒癥小鼠肺內(nèi)PAI-1表達(dá)明顯上調(diào)，24 h達(dá)到高峰，之后持續(xù)升高超過2 d。Rijneveld等發(fā)現(xiàn)CAP患者早期BALF中PAI-1水平升高，尿激酶型纖溶酶原激活物和組織型纖溶酶原激活物水平也升高。Gunther等發(fā)現(xiàn)重癥肺炎患者早期BALF中PAI-1水平持續(xù)升高，尿激酶型纖溶酶原激活物和組織型纖溶酶原激活物水平降低。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎高?；颊咴谂R床診斷肺炎前已出現(xiàn)纖溶系統(tǒng)抑制，之后出現(xiàn)促凝活性作用。

　　呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者BALF內(nèi)PAI-1水平在數(shù)日內(nèi)持續(xù)升高，尿激酶型纖溶酶原激活物的水平也升高。重癥肺炎死亡的成人和兒童患者較生存患者PAI-1水平升高，表明肺部感染早期出現(xiàn)了纖溶系統(tǒng)抑制，且抑制作用逐步增強(qiáng)，預(yù)后也較差。纖溶系統(tǒng)抑制是抗纖溶物質(zhì)上調(diào)的主要后果，在感染早期限制微生物播散有一定作用，但持續(xù)的纖溶抑制會(huì)與高凝一樣造成機(jī)體病理生理的紊亂，甚至影響到器官的功能。

　　二、重癥肺炎和膿毒癥抗凝促纖溶藥物的應(yīng)用時(shí)機(jī)

　　1．重癥肺炎早期抗凝劑和促纖溶劑的應(yīng)用：

　　重癥肺炎早期抗凝治療的研究主要為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，研究抗凝治療對(duì)肺炎早期的凝血反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和宿主防御細(xì)菌感染作用的影響：

　　(1)抗凝劑：Kipnis等靜脈注射重組人抗凝血酶后，銅綠假單胞菌肺炎小鼠的肺部組織學(xué)和肺泡毛細(xì)血管屏障損傷加重。Robriquet等在銅綠假單胞菌肺炎早期階段使用重組人活化蛋白C(recombinanthuman activated protein C，rhAPC)抗凝治療，對(duì)修復(fù)肺損傷產(chǎn)生有害影響。

　　Choi等早期分別應(yīng)用rhAPC和肝素治療銅綠假單胞菌肺炎，發(fā)現(xiàn)rhAPC可阻斷肺內(nèi)促凝反應(yīng)，但對(duì)宿主免疫反應(yīng)無影響。Choi等使用rhAPC、肝素、重組人組織型纖溶酶酶原激活物和重組人抗凝血酶治療凝血異常，發(fā)現(xiàn)重組人抗凝血酶可抑制支氣管肺泡內(nèi)凝血系統(tǒng)的活化并限制肺炎鏈球菌大鼠肺炎肺損傷，與Robriquet和Kipnis的研究結(jié)果不同，這些差異有可能與不同的模型或細(xì)菌種類有關(guān)。

　　Van Den Boogaard等用鼠肺炎球菌性肺炎模型研究重組人組織因子途徑抑制劑的生物學(xué)和治療作用，發(fā)現(xiàn)重組人組織因子途徑抑制劑可改善肺炎球菌性肺炎中凝血異常和炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)菌的生長，在沒有抗生素治療時(shí)，重組人組織因子途徑抑制劑抗炎和清除細(xì)菌作用更顯著。該研究結(jié)果提示抗凝治療具有協(xié)同作用。

　　(2)促纖溶劑：肺炎急性期纖溶藥物的應(yīng)用仍具爭議。靜脈注射組織型纖溶酶原激活物可改善小鼠銅綠假單胞菌肺炎和肺炎鏈球菌肺炎或脂多糖導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征凝血功能障礙，且不影響宿主免疫反應(yīng)。

　　Rijneveld等發(fā)現(xiàn)，PAI-1基因敲除后，對(duì)肺炎鏈球菌引起的CAP的宿主防御反應(yīng)變化不顯著。Renckens等發(fā)現(xiàn)，PAI-1參與重癥肺炎的宿主防御反應(yīng)，對(duì)重癥革蘭陽性菌肺炎有保護(hù)作用。Goolaerts等也認(rèn)為PAI-1是小鼠銅綠假單胞菌肺炎急性期炎癥反應(yīng)和遲發(fā)性宿主免疫反應(yīng)至關(guān)重要的因子，是宿主防御反應(yīng)的必要成分，不能在急性期抑制PAI-1活性。Kager等發(fā)現(xiàn)PAI-1具有抑制細(xì)菌增長、抗炎和抗凝的作用，在重癥膿毒癥時(shí)有免疫保護(hù)作用。PAI-1敲除后對(duì)革蘭陽性細(xì)菌感染有保護(hù)作用，在革蘭陰性細(xì)菌感染時(shí)，早期對(duì)肺損傷有改善，但由于影響中性粒細(xì)胞肺內(nèi)聚集，后期細(xì)菌生長增加，出現(xiàn)感染的加重。

　　因此，針對(duì)PAI-1的靶向治療需要考慮病程及是否感染以及感染的種類。

　　2．膿毒癥和重癥膿毒癥的抗凝治療：

　　目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究活化蛋白C、抗凝血酶、TFPI和TM等抗凝劑治療嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克的作用：

　　(1)活化蛋白C：重組人活化蛋白C治療嚴(yán)重膿毒癥的全球評(píng)估(recombinant human activated protein C worldwide evaluation insevere sepsis，PROWESS)研究組進(jìn)行rhAPC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)重度膿毒癥患者使用rhAPC后生存率提高。后續(xù)PROWESS-SHOCK研究組研究rhAPC對(duì)膿毒癥休克患者的療效，證明rhAPC對(duì)膿毒癥患者28 d和90 d的病死率無改善，亞組分析結(jié)果相同，出血風(fēng)險(xiǎn)增高且無效，指南中不推薦使用。美國禮來公司從全球市場撤回rhAPC。因此并不是所有重度膿毒癥患者均能從rhAPC治療獲益，成人嚴(yán)重膿毒癥休克時(shí)，rhAPC治療無明顯受益，而CAP患者是最大的獲益者。

　　(2)抗凝血酶：Warren等在抗凝血酶治療敗血癥患者有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，早期使用抗凝血酶不改善敗血癥患者的病死率，故不推薦在臨床上使用，但其未對(duì)敗血癥主要來源的肺炎亞組患者進(jìn)行分析。對(duì)40例嚴(yán)重膿毒癥患者的小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗凝血酶可顯著改善患者凝血指標(biāo)(ⅡB級(jí))[35]，但不改善病死率。上述結(jié)果表明，抗凝血酶治療可以改善凝血的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，因此抗凝血酶治療膿毒癥療效有限，仍然需要確定治療的最佳劑量和給藥時(shí)間。

　　(3)組織因子通路抑制劑：2001年Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了重組人組織因子途徑抑制劑(recombinant tissue factorpathway inhibitor, rTFPI)治療重度膿毒癥患者的療效和安全性。OPTIMISTⅢ期臨床試驗(yàn)，rTFPI治療未降低嚴(yán)重的膿毒癥患者28 d總病死率。臨床評(píng)估委員會(huì)回顧性分析了rTFPI在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)膿毒癥CAP亞群患者的治療作用，發(fā)現(xiàn)總病死率無改善，然而未合并使用肝素治療的病原學(xué)確診的重癥CAP亞群患者在治療中獲益。Wunderink等前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，rTFPI不改善重癥CAP患者的病死率?？偠灾?，目前尚無足夠證據(jù)支持在CAP及膿毒癥患者中使用rTFPI。

　　(4)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白：2007年一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了重組人凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(recombinant human thrombomodulin, rhTM)在DIC患者中的療效和安全性，DIC或感染患者rhTM治療6 d的病死率顯著降低。另外，日本在2008年已批準(zhǔn)臨床應(yīng)用rhTM，但必須在主治醫(yī)生指導(dǎo)下使用。意大利指南也推薦了rhTM的使用量，但由于缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)證明rhTM可降低病死率，不建議rhTM用于治療DIC。最近一項(xiàng)評(píng)價(jià)可溶性rhTM治療膿毒血癥引起的DIC的病死率和有效性的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，rhTM可能改善膿毒癥誘發(fā)的DIC，并降低病死率，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。另一回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，rhTM治療可能降低需機(jī)械通氣的膿毒癥誘發(fā)的DIC患者的病死率。

　　三、結(jié)論

　　重癥肺炎患者凝血纖溶系統(tǒng)異常主要表現(xiàn)為促凝活性增強(qiáng)和纖溶活性抑制，這與肺內(nèi)凝血纖溶因子的變化密切相關(guān)。重癥肺炎和膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)和凝血纖溶異常相互作用和影響，目前是否應(yīng)用抗凝劑治療重癥肺炎和膿毒癥仍存在爭議。將來的研究將著重于重癥肺炎及膿毒癥凝血及纖溶異常的機(jī)制及相關(guān)因子，并針對(duì)相關(guān)發(fā)病過程設(shè)計(jì)高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，改善臨床上重癥肺炎及膿毒癥患者的病死率。