一、凝血紊亂的機制

1．生理性凝血及天然抗凝系統(tǒng)：

凝血系統(tǒng)激活依賴于組織因子－FⅦ途徑，凝血酶是凝血過程的核心蛋白酶，生理作用包括參與纖維蛋白單體形成、并活化FⅩⅢ促使纖維蛋白多聚體形成，活化其他凝血因子(FⅧ、FⅨ、FⅩ)形成正反饋加強凝血酶自身生成，最終形成纖維蛋白塊。天然抗凝系統(tǒng)包括蛋白C、抗凝血酶(AT)、組織因子途徑抑制因子(TFPI)，可通過切割FⅤa和FⅧa、抑制凝血酶和FⅩa、抑制組織因子活性，避免血栓過度形成。若損傷因素超過凝血系統(tǒng)的生理調(diào)節(jié)能力，可導致全身性凝血與炎癥反應(yīng)失控，誘發(fā)DIC。

2．危重患者凝血功能障礙：

(1)促凝機制的過度激活：

炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)－α，白細胞介素(IL)－1β和IL－6促進組織因子(TF)在單核細胞和內(nèi)皮細胞表達并活化，血小板活化因子能直接激活血小板，TF使凝血酶生成同時也激活血小板使其表面表達P－選擇素，促使血小板與白細胞和內(nèi)皮細胞黏附，再促進TF在單核細胞表達，形成正反饋過程。

(2)天然抗凝系統(tǒng)抑制：

AT是凝血酶和FⅩa抑制劑，危重患者AT降低可能與以下因素相關(guān)：AT合成減少，蛋白酶－抗凝血酶復合物形成導致AT清除增多，血管通透性增高導致AT向血管外丟失，AT被中性粒細胞彈性蛋白酶降解。此外，研究發(fā)現(xiàn)低水平蛋白C可降低生存率。嚴重全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)時蛋白C合成減少，活化的中性粒細胞釋放彈力蛋白酶，降解蛋白C增多，TNF－α、IL－1β、組蛋白下調(diào)內(nèi)皮細胞膜血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)表達使活化蛋白C(APC)減少。TFPI無法拮抗病理條件下異常增多的TF，也是抗凝不足的機制之一。

(3)纖溶異常：

危重癥急性纖溶反應(yīng)包括內(nèi)皮細胞儲存的組織型和尿激酶型纖維蛋白溶解酶原激活物(t－PA、u－PA)釋放增多，早期顯示出纖溶亢進，但纖溶酶原激活物抑制物1(PAI－1)出現(xiàn)延遲的、持續(xù)升高，t－PA與PAI－1比例嚴重失調(diào)，最終導致纖溶完全抑制，纖維蛋白清除不足，微血管血栓形成。

(4)消耗性凝血?。?/span>

凝血酶生成增加導致血小板、纖維蛋白原、FⅡ、FⅤ、FⅧ和FⅩⅢ的急性消耗，并降低FⅨ和FⅩ。

(5)外源性因素：

嚴重低體溫(32 ℃)削弱凝血因子活性，減慢酶促反應(yīng)及纖維蛋白原合成。嚴重酸中毒抑制凝血酶生成并加快纖維蛋白原降解。液體復蘇及輸注紅細胞通過非特異性稀釋和特異性抗凝副作用影響凝血過程，其中特異性抗凝副作用可由右旋糖酐、明膠、羥乙基淀粉和白蛋白引起，抑制血小板聚集和黏附，抑制纖維蛋白多聚化并降低纖維蛋白原水平。

二、危重患者凝血功能障礙的評估

1．傳統(tǒng)凝血指標的異常：

(1)血小板減少：

重癥患者血小板減少發(fā)生率為20%～50%，血小板計數(shù)<150×10⁹/L、<100×10⁹/L、<50×10⁹/L的發(fā)生率分別為35%～50%、20%～25%、10%～15%，外科及創(chuàng)傷患者血小板計數(shù)<100×10⁹/L比例高達35%～41%，血小板減少<50×10⁹/L使出血風險升高4～5倍。血小板減少的常見原因有：膿毒癥、DIC、藥物相關(guān)、大量失血、液體復蘇或大量輸注紅細胞及血漿、體外循環(huán)、主動脈內(nèi)球囊反搏、免疫相關(guān)、肝素誘導、血栓性微血管病。血小板減少反映持續(xù)的凝血激活、微血管損傷和器官衰竭，增加出血風險，是ICU患者死亡的獨立危險因素。

(2)凝血時間延長：

在ICU患者中發(fā)生率為14%～28%，創(chuàng)傷性休克患者PT>1.2倍提示ACOTS，PT或活化部分凝血活酶時間(APTT)>1.5倍預示大量出血，APTT或PT延長是創(chuàng)傷患者死亡的獨立預測因子。盡管APTT、PT作為簡單而敏感的監(jiān)測指標可迅速估計一種或多種凝血因子的水平，但不能很好地反映體內(nèi)止血過程，可能忽略某些重要的具有臨床意義且能導致出血的凝血缺陷。

(3)纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)升高：

創(chuàng)傷、膿毒癥患者的FDP檢出率分別為80%、99%。FDP升高見于創(chuàng)傷、炎癥、近期手術(shù)、靜脈血栓栓塞(VTE)，無法區(qū)別原發(fā)性或繼發(fā)性纖溶，此外FDP由肝臟代謝經(jīng)腎臟分泌，受肝腎功能影響，特異性有限。D－二聚體可鑒別原發(fā)性與繼發(fā)性纖溶，DIC時升高，但不能鑒別DIC與炎癥、近期手術(shù)、VTE。

(4)抗凝物質(zhì)減少：

抗凝血酶活性或蛋白C水平降低見于40%～60%的創(chuàng)傷患者及90%的膿毒癥患者，這與膿毒癥導致的生理性抗凝系統(tǒng)功能削弱相符。研究顯示創(chuàng)傷DIC患者到達急診科后檢測到極低AT水平，且持續(xù)到入院后的數(shù)日。

2．研究中使用的凝血監(jiān)測方法：

包括血栓彈力圖(TEG)或旋轉(zhuǎn)式血栓彈力計(ROTEM)、PAI－1、t－PA、TAT、可溶型纖維蛋白(SF)、凝血酶原片段1＋2(F1＋2)、纖維蛋白原激活肽－A。TEG或ROTEM可實時評估凝血過程，包括血小板功能及纖溶活性，理論上優(yōu)于傳統(tǒng)的凝血檢測方法，但不同實驗室檢測結(jié)果差異很大，尚無研究給出TEG檢測精確性的確定結(jié)果，目前推薦用于實驗研究。t－PA升高可于創(chuàng)傷后立即發(fā)生，反映纖溶亢進，是介導纖溶型DIC的主要因子，PAI－1升高見于創(chuàng)傷后數(shù)小時或膿毒癥，反映纖溶抑制，能導致血栓型DIC。F1＋2、凝血酶－抗凝血酶復合物(TAT)、纖維蛋白原激活肽－A具有很高的敏感度，可反映凝血酶生成、凝血酶介導的纖維蛋白原向纖維蛋白轉(zhuǎn)化，敏感度高，但特異度不高，且其結(jié)果受靜脈采血影響，臨床實施困難。

3．DIC評分系統(tǒng)：

(1)ISTH與JAAM DIC評分系統(tǒng)：

DIC的診斷無法依賴于單一凝血指標或病理學檢查，ISTH和JAAM DIC評分為國際公認的DIC診斷標準，ISTH≥5或JAAM≥4診斷為顯性DIC，二者均采用血小板計數(shù)、PT、FDP和纖維蛋白原計分，評分越高DIC越嚴重，與死亡率相關(guān)，符合ISTH顯性DIC者死亡率為46%，而JAAM DIC死亡率為22%，ISTH、JAAM DIC評分系統(tǒng)均可作為判斷創(chuàng)傷或膿毒癥患者預后的指標。JAAM DIC評分能在創(chuàng)傷早期診斷DIC，文獻報道嚴重創(chuàng)傷患者符合JAAM DIC者達45%～54%，而符合ISTH顯性DIC者僅為9%～17%；嚴重膿毒癥符合JAAM DIC診斷為46.8%，符合ISTH顯性DIC比例僅為18.1%，應(yīng)用ISTH標準可能忽略一部分符合JAAM DIC評分且預后差的患者。

(2)DIC評分系統(tǒng)的新進展：

Sepsis3.0的提出使JAAM評分系統(tǒng)中沿用SIRS計分出現(xiàn)爭議。Iba等提出改良的JAAM DIC評分，用AT<70%代替SIRS≥3計1分，回顧分析了819例嚴重感染或膿毒癥接受重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(rhTM)治療的患者，發(fā)現(xiàn)改良后的JAAM評分同樣診斷DIC 706例，死亡率為34.8%，原有JAAM顯性DIC患者706例中死亡率34.6%，二者極為相近，這提示改良的JAAM DIC評分也可用于確認膿毒癥抗凝治療對象。2016年日本血栓病與止血協(xié)會提出修訂的DIC診斷標準，根據(jù)病因?qū)IC分為血液病型、感染型和基本型，評分指標包括血小板計數(shù)、FDP、纖維蛋白原、PT、抗凝血酶活性、TAT、SF或F1＋2、有無肝功能衰竭，診斷有無DIC時首先需確認病因，血液病型的血小板計數(shù)不予評分，感染型的纖維蛋白原不予計分，血液病型總分≥4、感染型和基本型總分≥6可診斷DIC。

目前DIC診斷標準尚未統(tǒng)一，ISTH、JAAM DIC評分系統(tǒng)仍有局限性，但因其臨床實用性強仍是指導DIC止血復蘇或抗凝治療的重要依據(jù)，結(jié)合急性生理及慢性健康狀況評分(APACHEⅡ)、序貫器官衰竭評分(SOFA評分)可更好地判斷預后。

三、重癥患者凝血紊亂的治療

1．治療原則：

出血和血栓形成均可影響患者預后，盡早解除病因是治療關(guān)鍵，判斷患者所處的凝血狀態(tài)并決定何時輸血或抗凝是難點。創(chuàng)傷早期主要處理創(chuàng)傷相關(guān)性凝血或纖溶型DIC，而創(chuàng)傷晚期及膿毒癥可發(fā)生血栓型DIC，前者表現(xiàn)為血液低凝、不易形成血塊或消耗性凝血病及纖溶亢進，其特征為黏膜、漿膜及傷口處的滲出性出血，需輸注血制品而通常不抗凝，后者針對DIC本身應(yīng)抗凝治療。

2．止血復蘇：

即輸注血制品糾正休克和出血，恢復凝血系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，阻止DIC由纖溶型向血栓型發(fā)展。有學者提出用JAAM或ISTH評分指導目標導向的止血復蘇而避免過多輸注血制品。止血復蘇包括輸注新鮮血漿、血小板、纖維蛋白原、凝血酶原復合物(PCC)、重組人FⅦ。輸注新鮮血漿、血小板、紅細胞比例不同研究曾提出過1∶1∶1或1∶1∶2，指南推薦創(chuàng)傷患者輸注血漿與紅細胞比例至少為1∶2。創(chuàng)傷合并纖溶型DIC時需輸注纖維蛋白原，指南推薦TEG提示功能性纖維蛋白原缺乏或血漿纖維蛋白原水平達1.5～2.0 g/L，應(yīng)輸注纖維蛋白原或冷沉淀。PCC僅含3或4種維生素K依賴的凝血因子，不含纖維蛋白原，不含或僅含極少量抗凝因子，可用于維生素K拮抗劑誘發(fā)的出血及創(chuàng)傷導致的大出血，應(yīng)在監(jiān)測DIC評分和AT[和(或)PC]水平的基礎(chǔ)上應(yīng)用。重組人FⅦ(rhFⅦa)的輸注療效不確定且增加動脈血栓風險，除目前說明書明確列出的指征外必須在臨床中限制rhFⅦa使用。通常認為血小板計數(shù)<30～50×10⁹/L伴出血或極高出血風險或<10×10⁹/L無論是否有出血風險，均應(yīng)輸注血小板并維持血小板計數(shù)>50×10⁹/L。

3．抗凝治療：

因消耗性凝血病和纖溶增加而出血的患者使用抗凝藥物存在爭議。嚴重創(chuàng)傷導致的DIC或創(chuàng)傷性休克伴嚴重失血使用抗凝藥物要極其慎重。膿毒癥相關(guān)DIC抗凝治療可能獲益，治療起始時間為診斷DIC時。ISTH推薦普通肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)作為血栓型DIC的治療藥物。推薦無出血表現(xiàn)的危重患者應(yīng)用UFH或LMWH預防靜脈血栓。薈萃分析顯示膿毒癥或嚴重膿毒癥合并DIC應(yīng)用AT可顯著降低死亡率。一項臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥DIC患者其AT在正常水平的50%～80%，接受AT治療顯著改善DIC評分并提升DIC恢復比例，且無出血風險。另一項多中心研究顯示膿毒癥DIC患者初始AT在正常水平的40%，接受高劑量AT(3 000 U/d)較接受低劑量AT(1 500 U/d)具有更高的DIC恢復比例，且28 d生存率更高，無出血風險。2項來自于日本國家數(shù)據(jù)庫的研究納入病例數(shù)各為2 194和518例，研究對象分別為嚴重肺炎和膿毒癥導致的DIC、因腸穿孔急診開腹手術(shù)的膿毒癥DIC患者，結(jié)果顯示AT治療顯著降低死亡率。rhTM治療DIC在日本的研究均為陽性結(jié)果，膿毒癥DIC應(yīng)用rhTM顯著降低器官功能障礙和住院死亡率，rhTM還能縮短機械通氣時間和住ICU時間。Yoshimura等發(fā)現(xiàn)rhTM僅對膿毒癥DIC高風險組即APACHEⅡ>24或SOFA>11具有生存益處。以上研究提示僅在膿毒癥DIC具備高死亡風險時應(yīng)用rhTM方能獲益。

應(yīng)注意的是，抗凝治療首先應(yīng)區(qū)分是否為DIC，且DIC是否處于失控狀態(tài)，對于非DIC或可控的DIC，去除病因后異常的凝血機制能迅速逆轉(zhuǎn)，確診DIC前過早開始治療，有可能惡化生理性止血、破壞免疫血栓，反而加重病情。

4．抗纖溶治療：

鑒于DIC存在PAI－1升高，理論上抗纖溶將導致微血管血栓形成加重。但DIC纖溶亢進型，例如創(chuàng)傷早期，應(yīng)予抗纖溶治療，指南推薦創(chuàng)傷3 h內(nèi)若存在可疑或確診的活動性出血，應(yīng)立即經(jīng)驗性給予氨甲環(huán)酸。

引用: 劉一娜, 馬曉春. 重癥凝血——目前的焦點問題和臨床策略 [J] . 中華醫(yī)學雜志,2018,98 (35): 2796-2799.