近來，硬膜外注射醋酸甲潑尼龍導致嘴突臍孢種真菌（Exserohilum rostratum）腦膜炎爆發(fā)的事件，重新燃起了人們對中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）真菌感染的關注。盡管罕見，但這種感染難以治療。

本期綜述將回顧 CNS 多種真菌感染（包括曲霉菌、鐮刀菌、賽多孢子菌屬、毛霉菌目和暗色絲孢菌目）的流行病學、臨床特征和治療；這些病原菌的感染有各自流行病學、臨床表現、微生物學特征和治療方法，每位臨床醫(yī)師都應有所了解。

共同特征

真菌存在于泥土、水和腐敗的植物中，有隔膜、角狀的分枝狀菌絲；但毛霉目的菌絲呈帶狀分枝、無隔膜或少隔膜（圖 1）。真菌通常經呼吸道進入人體內，后經血源播散至 CNS。但免疫功能正常的人也可因手術、創(chuàng)傷、靜脈吸毒或污染的醫(yī)療用品等原因，真菌（包括皮炎外瓶霉（Exophiala dermatitidis）和嘴突凸臍蠕孢（E.rostratum））可以直接感染 CNS 或脊髓組織。

真菌也可從鄰近組織（竇狀結構、乳突或眼眶）播散至 CNS。篩竇的感染可經導靜脈引起海綿竇血栓形成；篩竇的菌絲可經篩骨紙板進入眶周，威脅眼球、眼外肌和眼后結構（包括視神經）。

真菌	菌種分類和常見特征	常見宿主	常見癥狀和體征	診斷檢查	神經影像
	曲霉菌 （aspergillus fumigatus） Calcofluor氫氧化鉀熒光 染色：腦組織活檢涂片可見薄而有隔膜的菌絲	中性粒細胞減少癥，實體器官或造血干細胞移植	局灶性缺損	血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液中半乳甘露聚糖（+）， 血清或腦脊液中1,3--β--d-葡聚糖（+）， PCR陽性。	腦梗塞，腦實質出血，感染性動脈瘤，腦膿腫
	毛霉菌 （Mucor circinelloides） LPCB：菌絲帶狀分枝、無隔。箭頭處可見兩個大而圓的孢子囊，內含孢子。無假根。	糖尿病，中性粒細胞減少癥，實體器官或造血干細胞移植，鐵超載	竇-眶毛霉菌病，顱神經麻痹，海綿竇感染，局灶性缺損	PCR陽性	腦梗塞，腦實質出血，感染性動脈瘤，海綿竇血栓形成
	尖端賽多孢子菌 （Scedosporium apiospermum） 霉菌抑制瓊脂平板示暗色、老鼠灰的菌群	溺水，創(chuàng)傷，中性粒細胞減少癥，實體器官或造血干細胞移植	局灶性缺損	血清或腦脊液中1,3--β--d-葡聚糖（+），PCR陽性	腦梗塞和腦膿腫
	多育賽多孢子菌（Scedosporium prolificans） LPCB：菌絲有隔膜，產孢細胞基底腫脹（箭頭），頸部延長。分生孢子在產孢細胞頂部形成簇狀。	創(chuàng)傷，中性粒細胞減少癥，實體器官或造血干細胞移植	局灶性缺損	血培養(yǎng)（+），血清或腦脊液中1,3--β--d-葡聚糖（+），PCR陽性	腦梗塞和腦膿腫
	鐮刀菌屬 （Fusarium species） 沙氏葡萄糖瓊脂示桔黃色菌群	中性粒細胞減少癥，實體器官或造血干細胞移植	局灶性缺損，皮膚結節(jié)狀病灶，雙側眼內炎	血培養(yǎng)（+），血清、支氣管肺泡灌洗液或腦脊液中半乳甘露聚糖（+）， 血清1,3--β--d-葡聚糖（+），PCR陽性	腦梗塞，腦實質出血，感染性動脈瘤，
暗色絲孢菌
	斑替枝孢霉 （Cladophialophora bantiana） LPCB：分生孢子呈長鏈波浪狀、平滑、卵圓形（箭頭）。分生孢子和菌絲為棕色。	免疫正常的宿主，創(chuàng)傷	局灶性缺損	尚無	孤立性囊性腫塊，與腦內腫瘤相似；腦膿腫，有衛(wèi)星灶
	奔馬赭霉 （Ochroconis gallopava） LPCB：分生孢子梗（細箭頭）從有隔菌絲上延伸出來。二細胞型、卵圓狀的分生孢子（寬箭頭）以絲狀附著在分生孢子梗上。	中性粒細胞減少癥，實體器官或造血干細胞移植	局灶性缺損	尚無	腦梗塞，腦實質出血，腦膿腫
	嘴突臍孢 （Exerohilum rostratum） LPCB：暗色菌絲上延伸出棕色、有隔膜的分生孢子。分生孢子的兩端，隔膜上有暗色的條紋。	免疫正常的宿主，醋酸甲潑尼龍注射史	局灶性缺損，腦膜炎，蛛網膜炎	1,3--β--d-葡聚糖（+）； PCR陽性。	腦梗塞，感染性動脈瘤，腦膿腫，硬膜外膿腫，蛛網膜炎

圖 1.  CNS 真菌感染的特征比較。腦脊液的 PCR 檢測仍屬研究性實驗，尚未被美國食品藥品管理局批準。圖中只列了是最常見的宿主信息，但不能排除其他宿主的可能性。LPCB （lactophenol cotton blue stain）指乳酚棉蘭染色。

來自肺部的真菌通過血源性播散引起神經功能障礙，常見于免疫功能低下的患者（圖 2）。受感染腦組織的組織病理學檢查顯示，大小血管內的血栓、出血性梗死、凝固性壞死、血管炎、肉芽腫處均可見菌絲。血源性播散的真菌也易于引起感染性動脈瘤（mycotic aneurysm）。如果缺乏有效的管理， CNS 真菌感染的預后很差；免疫功能低下的患者尤其如此，此類患者可能表現出孤立的腦膿腫，類似 CNS 的腫瘤。

圖 2.  CNS 真菌感染的特征性發(fā)現

患者 1 為 7 歲女童，新近被診斷為高危型急性前 B 淋巴細胞白血病，表現出中性粒細胞減少和咳嗽、左上肢癱瘓、左側同向性偏盲。胸部 CT（圖 A）示右肺下葉結節(jié)狀密度影。頭顱 MRI（圖 B）示多個皮質和皮質下梗塞灶，周圍水腫引起占位效應；立體定位腦活檢的標本經培養(yǎng)后，曲霉菌陽性。

患者 2 為 24 歲急性骨髓性白血病女性，發(fā)熱、中性粒細胞減少、意識狀態(tài)急劇惡化。胸部 CT（圖 C）示結節(jié)性肺炎；頭顱 MRI（圖 D）示多發(fā)性雙側梗塞，病灶最大者位于左頂 - 枕區(qū)。腦活檢（圖 E，Gomori 六胺銀染色）示無數尖枝狀有隔膜的菌絲。由于患者接受抗真菌治療后才獲取了活檢標本，因此培養(yǎng)后未見病菌生長。組織學上可能的病菌包括曲霉菌、鐮刀菌、賽多孢子菌和其它玻璃質透明真菌。免疫組織化學和分子診斷（如 PCR 和原位雜交）技術可進一步確診病原菌。

CNS 真菌感染的管理有四個要素：早期診斷、抗菌化療、神經外科評價和干預、以及對免疫損害的管理。圖 1 總結了 CNS 真菌感染的流行病學、臨床表現、實驗室和影像學特征。早期診斷可保證治療及時，預防神經系統(tǒng)后遺癥。CT 和 MRI 對于發(fā)現感染和監(jiān)控治療過程相當重要。對于肺或竇狀結構真菌感染有風險或已感染的患者來說，一旦出現任何神經系統(tǒng)體征或癥狀，均應進行神經影像學評估?；颊唢B內病灶如提示為真菌性膿腫或肉芽腫，則應進行立體定位活檢。

CNS 真菌感染有兩個不同的表現形式。如病菌來自鼻旁竇、眼或中耳，則會引起單個或多個膿腫，病灶常出現在額葉或顳葉。如病菌來自血源性播散，則會導致大腦灰質和白質交界處、殼核 - 紋狀體動脈分布區(qū)的單個或多個小膿腫?？赡苡懈腥拘詣用}瘤的形成和破裂，這是引起出血性腦卒中、蛛網膜下出血和積膿的危險因素。

早期診斷

檢測腦脊液中半乳甘露聚糖抗原和 1,3--β--d-葡聚糖有助于診斷 CNS 的曲霉菌和珠鐮孢菌感染。然而，半乳甘露聚糖抗原和 1,3--β--d-葡聚糖也存在于鐮刀菌中，因此腦脊液中如半乳甘露聚糖抗原和 1,3--β--d-葡聚糖，并不能確診為曲霉菌感染。此外，1,3--β--d-葡聚糖亦可存在于賽多孢菌屬和嘴突臍孢種真菌中。多聚酶鏈反應（PCR）可特異性檢測曲霉菌，但尚無相關標準。