急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化如何處理？抗栓治療何時重新啟動？

禪ck48rxhs86zn 2024-12-12

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急性腦梗死后出血（出血轉(zhuǎn)化）（hemorrhagic transformation, HT）是指急性缺血性腦卒中后短時間內(nèi)出現(xiàn)的腦出血現(xiàn)象，是急性腦梗死自然病程的一部分，也是溶栓等療法的主要不良反應(yīng)，是再灌注治療使用率低的原因之一。

美國的相關(guān)共識只針對溶栓后癥狀性出血轉(zhuǎn)化的處理提出了相應(yīng)推薦，未涉及靜脈溶栓以外的其他原因?qū)缪D(zhuǎn)化、自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化及無癥狀性岀血轉(zhuǎn)化等更多臨床熱點問題。相對于西方發(fā)達(dá)國家，當(dāng)前國內(nèi)醫(yī)生、患者及其家屬都對出血轉(zhuǎn)化問題更加恐懼和擔(dān)憂，且有研究提示亞洲人繼發(fā)性/治療性出血（包括華法林、溶栓及血管內(nèi)治療等）和腦岀血的發(fā)生率都顯著高于西方人群。加之我國醫(yī)患關(guān)系緊張，使問題更加突出。此外對腦梗死出血轉(zhuǎn)化后何時重啟抗栓治療（抗凝和抗血小板藥物），國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

定義和分型

定義：

腦梗死后首次頭顱CT／MRI未發(fā)現(xiàn)出血，再次頭顱CT／MRI檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血，或根據(jù)首次頭顱CT／MRI表現(xiàn)可以確定的出血性梗死。

分型：

依據(jù)不同的分型原則,腦梗死后出血轉(zhuǎn)化有不同的分型標(biāo)準(zhǔn)：

1) 與治療相關(guān)性分類：

a) 自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化：自然發(fā)生的出血，定義為未使用包括溶栓、血管內(nèi)治療、抗栓（抗凝和抗血小板）等有增加出血風(fēng)險的治療方法而發(fā)生的出血。

b) 繼發(fā)性（治療性）出血轉(zhuǎn)化：采取干預(yù)措施后（包括溶栓、取栓和抗凝等）的出血，定義為腦梗死后使用了包括溶栓、血管內(nèi)治療、抗栓等有增加出血風(fēng)險的治療方法后，在梗死內(nèi)或遠(yuǎn)隔部位的出血。

2) 有無臨床癥狀加重分類：癥狀性顱內(nèi)出血和無癥狀性顱內(nèi)出血

a) 當(dāng)前研究主要關(guān)注癥狀性顱內(nèi)出血，關(guān)于無癥狀性出血轉(zhuǎn)化研究較少，但研究提示一些無癥狀性出血轉(zhuǎn)化也可導(dǎo)致不良預(yù)后，尤其對患者遠(yuǎn)期的認(rèn)知和神經(jīng)功能方面的損害。當(dāng)前關(guān)于癥狀性出血轉(zhuǎn)化的定義尚未完全一致?！吨袊毙阅X梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識2019》推薦采用NIHSS評分或其他常用標(biāo)準(zhǔn)來定義臨床癥狀加重。

中國急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識2019

3) 根據(jù)病理特點分類：

a) 毛細(xì)血管型（非血腫型）多位于皮層周邊部，出血灶呈多灶性、分散性瘀點或融合成瘀斑

b) 小動脈型（血腫型）出血量較大，顱內(nèi)高壓癥狀明顯，多發(fā)生在基底節(jié)附近，出血灶近梗死中心部，單個或多個血腫

4) 影像分型分類：

a) NINDS分型

b) ECASS分型

c) Heidelberg分型

目前應(yīng)用最廣泛的分型是歐洲急性卒中協(xié)作研究的ECASS分型，其根據(jù)腦CT表現(xiàn)將HT分為出血性腦梗死（hemorrhagic infarction, HI）和腦實質(zhì)出血（parenchymal hemorrhage, PH）,HI和PH又分別分兩個亞型：沿梗死邊緣小點狀出血的HI1型；梗死區(qū)內(nèi)片狀無占位效應(yīng)出血的HI2型；有血腫形成,占位效應(yīng)輕,小于梗死面積30%為PH1型；血腫超過梗死面積30%,有明顯占位效應(yīng)以及遠(yuǎn)離梗死區(qū)的出血為PH2型。

中國急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識2019

生理機(jī)制

1）缺血損傷：腦梗死后缺血使內(nèi)皮細(xì)胞損傷和基底節(jié)膜降解，導(dǎo)致神經(jīng)血管單元功能和結(jié)構(gòu)破壞，血液內(nèi)成分逐漸滲出，從而導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化。

2）再灌注損傷：腦血管栓子脫落、溶解或因遠(yuǎn)端血管麻痹后擴(kuò)張，隨血流移向血管遠(yuǎn)端，在血壓的作用下破裂出血而形成出血轉(zhuǎn)化。

3）凝血功能紊亂：溶栓、抗凝、抗血小板等藥物的使用，可致凝血因子功能異常或血小板減少而增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。

4）血腦屏障破壞：腦梗死后氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)和血管反應(yīng)的激活釋放一系列炎性因子等破壞血腦屏障致出血轉(zhuǎn)化發(fā)生；缺血后細(xì)胞外基質(zhì)蛋白溶解酶的激活可降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接，導(dǎo)致血腦屏障破壞，導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。

危險因素

1) 臨床因素：除溶栓、取栓及抗凝等引起出血的治療因素外，卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評分）和影像顯示的大面積腦梗死是當(dāng)前較為公認(rèn)的出血轉(zhuǎn)化相關(guān)危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，NIHSS評分≤4分，溶栓后致死性出血轉(zhuǎn)化為0.9%，NIHSS≥22，致死性出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險可增至6.8%。

2) 血生化標(biāo)志物：研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、細(xì)胞纖維結(jié)合蛋白（cellular fibronectin）,纖維蛋白原、S100B、血清鐵蛋白、活化C反應(yīng)蛋白、凝血酶活化的纖溶抑制劑和纖溶酶原激活物抑制劑-1等可能與腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生相關(guān)。

3) 遺傳因素：研究發(fā)現(xiàn)a2巨球蛋白皿、凝血因子XD和XHI基因“以及白細(xì)胞相關(guān)6種基因（amphiregulin、C3HC4、SMAD4 JNPP5D、MCFD2 和 VEGFI）與出血轉(zhuǎn)化發(fā)生可能相關(guān)。

4) 神經(jīng)影像：CT和MRI （DWI）顯示的梗死面積或梗死體積、CT的早期梗死征和致密動脈、白質(zhì)疏松、側(cè)支循環(huán)、高密度急性損傷標(biāo)志物等與出血轉(zhuǎn)化發(fā)生可能相關(guān)。其中MRI腦白質(zhì)疏松和微出血等與溶栓后腦出血相關(guān)性研究較多腳。

出血轉(zhuǎn)化的診斷與檢測

腦梗死后首次頭顱CT/MRI未發(fā)現(xiàn)出血，而再次頭顱CT/MRI檢查時發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血，或根據(jù)首次頭顱CT/MRI可以確定的出血性腦梗死。但未明確規(guī)定第二次影像檢查的時間。臨床出血轉(zhuǎn)化的時間不定，數(shù)小時、2周內(nèi)到1個月均有報道。

出血轉(zhuǎn)化的處理

1) 癥狀性出血轉(zhuǎn)化的處理

a) 藥物治療

i. 溶栓后癥狀性出血轉(zhuǎn)化 24小時內(nèi)出血轉(zhuǎn)化管理：停用rt-PA，急查頭顱CT、檢測凝血功能，必要時冷沉淀、纖維蛋白原及抗纖維蛋白溶解劑

ii. 抗栓后癥狀性出血轉(zhuǎn)化停用抗栓藥物。對抗血小板引起的出血可輸注血小板，但對氯吡格雷效果不明顯；對華法林引起的出血，應(yīng)用VitK、新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物；對新型抗凝藥引起的出血，評估可調(diào)節(jié)的危險因素，可考慮靜脈輸注血小板、冰凍血漿等。

b) 手術(shù)治療

不作為癥狀性出血轉(zhuǎn)化的常規(guī)治療手段，外科治療的目的在于解除占位效應(yīng)和惡性腦水腫等引起的機(jī)械壓迫，術(shù)前糾正凝血障礙，充分評估出血風(fēng)險。

2) 無癥狀性出血轉(zhuǎn)化

呼吸、循環(huán)、血壓、神經(jīng)功能監(jiān)測、預(yù)防腦水腫、治療顱高壓、繼發(fā)性癲癇等處理。無癥狀性出血轉(zhuǎn)化是否需要停用抗栓和rt-PA有待進(jìn)一步研究。

抗栓治療時間

目前尚缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)指導(dǎo)出血轉(zhuǎn)化后重新啟動抗栓治療的最佳時間，相關(guān)指南的推薦意見也不統(tǒng)一。

1) 美國腦出血指南認(rèn)為抗凝治療在腦出血后至少4周重啟可能是安全的，必要時抗血小板單藥治療可以在腦出血后數(shù)天啟動，但時間不明確。

2) 美國腦卒中二級預(yù)防指南2014版推薦對于出血轉(zhuǎn)化患者，抗凝治療的時間推遲到腦梗死發(fā)病后14d后。

3) 美國2018版《急性缺血性腦卒中早期管理指南》認(rèn)為根據(jù)具體臨床評估的結(jié)果，出血轉(zhuǎn)化的患者可以考慮啟動或繼續(xù)使用抗血小板或抗凝治療。

4) 我國指南推薦需要抗栓治療的患者，可于癥狀性出血轉(zhuǎn)化病情穩(wěn)定后10d到數(shù)周后開始抗栓治療，對于再發(fā)血栓風(fēng)險相對較低或全身情況較差者，可用抗血小板藥物代替華法林。

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