中國雙靶點CAR-T細胞新藥研究進展

冬天惠鈴 2024-11-30

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一、背景介紹

嵌合抗原受體（CAR）T細胞已經(jīng)復(fù)發(fā)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著的成功，如急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM）。CD19和B細胞成熟抗原（BCMA）是兩種最成功的CAR靶點，具有良好的應(yīng)答率。靶向CD19的已批準(zhǔn)的CAR-T藥物總有效率（ORR）達到70%以上，而靶向BCMA的idecabtagene vicleucel（Abecma）和ciltacabtagene autoleucel（Carvykti）分別達到73%和97%。然而，在使用CAR-T細胞治療的患者中，至少有50%仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展。原因很復(fù)雜，可能包括T細胞功能障礙、腫瘤微環(huán)境(TME)引起的免疫抑制、高腫瘤負荷和抗原逃逸等。

為了最大限度地減少因靶點逃逸而復(fù)發(fā)的風(fēng)險，臨床試驗中正在積極探索雙靶點CAR-T識別一種以上腫瘤相關(guān)抗原的策略。這種策略可以通過使用兩種具有不同抗原結(jié)合特異性的混合CAR-T細胞或能夠靶向兩種不同抗原的單個CAR-T細胞來實現(xiàn)。目前，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床前模型和臨床試驗中，雙靶點CAR-T細胞治療的抗原組合：CD19/CD22、CD19/BCMA和CD19/CD20等。在實體瘤的臨床前模型和臨床試驗中，抗原組合有：IL13Rα2/HER2和MSLN/CLDN18.2等。最近，雙靶點CAR-T在臨床上的使用越來越多，從披露的綜合臨床數(shù)據(jù)中，雙靶點CAR-T展現(xiàn)出極富前景的應(yīng)用價值。

二、雙靶點CAR-T細胞的治療策略

雙靶點CAR-T細胞的治療策略主要有如下四種：

1. 單靶點CAR-T細胞的聯(lián)合給藥：包括生產(chǎn)兩種單獨的CAR-T細胞產(chǎn)品，并在短時間內(nèi)給藥。缺點也比較明顯：生產(chǎn)成本高（2個產(chǎn)品），從臨床的實踐上來觀察，兩個CAR-T一起回輸或者序貫回輸，可能某一靶點CAR起主要作用。

2. 共轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR-T細胞：將T細胞共轉(zhuǎn)導(dǎo)兩個單獨的病毒載體，每個載體編碼不同的CAR。需要生產(chǎn)一次CAR-T細胞產(chǎn)品，但包含兩個單獨的載體。然而，細胞產(chǎn)品復(fù)雜性增加，包括單靶點CAR-T、雙靶點CAR-T和未轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細胞，質(zhì)控困難。

3. 雙順反子CAR-T細胞：使用編碼兩種不同CAR的單一載體生產(chǎn)一種CAR-T細胞產(chǎn)品。然而，CAR分子較大可能導(dǎo)致病毒包裝或轉(zhuǎn)導(dǎo)效率降低，并且兩個胞內(nèi)信號容易出現(xiàn)耗竭情況。

4. 串聯(lián)或環(huán)狀CAR-T細胞：使用單一載體生產(chǎn)一種CAR-T細胞產(chǎn)品，該載體可編碼具有兩個不同單鏈可變片段 (scFv) 的單個 CAR。將兩個單鏈抗體的胞外識別結(jié)構(gòu)域進行串聯(lián)。然而，胞外結(jié)構(gòu)復(fù)雜，開發(fā)難度大。

雙靶點CAR-T細胞療法的開發(fā)旨在解決CAR-T療法面臨的靶點逃逸和靶點特異性不足的問題。通過同時靶向兩個或更多的腫瘤相關(guān)抗原，可以防止靶點逃逸并覆蓋更多患者，從而實現(xiàn)更好的治療效果。不同的開發(fā)方案有各自的優(yōu)缺點，需要在實踐中進一步驗證其安全性和有效性。雙靶點CAR-T細胞療法的研究為CAR-T領(lǐng)域的發(fā)展帶來了新的可能性，為更多患者帶來希望。

三、中國IND申報和獲批的雙靶點CAR-T產(chǎn)品盤點

雙靶點CAR-T的開發(fā)策略核心在于通過兩個靶點的協(xié)同作用，進一步提升CAR-T細胞療法的治療效果并增強其安全性。對比國內(nèi)外研究進展，國內(nèi)在雙靶點CAR-T細胞療法領(lǐng)域的研究項目整體上更多一點，速度也更快一點?？梢哉f，在雙靶點CAR-T的開發(fā)上，我國處于國際領(lǐng)先水平。從適應(yīng)癥范圍來看，CAR-T細胞療法的應(yīng)用范圍正逐步拓寬，不再局限于血液疾病領(lǐng)域，而是向?qū)嶓w瘤、自身免疫性疾病等多個方向開始拓展。

從表中看以看到IND申報受理數(shù)量19項，獲批18項（1項未到默認許可時間）。從適應(yīng)癥的選擇上看，血液系統(tǒng)惡性腫瘤居多，占15項，實體瘤占2項，自身免疫性疫病2項。從靶點選擇來看，雙靶點CAR-T細胞治療展現(xiàn)出多樣化的抗原組合策略，其中包括CD19/CD22（11項）、CD19/BCMA（5項）、CD19/CD20（1項）、IL13Rα2/HER2（1項）和MSLN/CLDN18.2（1項）等。其中CD19/CD22 CAR-T是受關(guān)注度最高的靶點組合，盡管全球已有多款CD19 CAR-T獲批上市，但部分B細胞腫瘤患者接受治療后仍會出現(xiàn)疾病進展和復(fù)發(fā)，原因在于一些原本表達CD19的腫瘤細胞面對CAR-T細胞治療的威脅時，會轉(zhuǎn)而表達CD22蛋白，以逃避攻擊。因此，CD19和CD22復(fù)合靶向CAR-T細胞療法理論上可降低治療后單個靶點的丟失導(dǎo)致腫瘤逃逸的風(fēng)險，進一步降低疾病復(fù)發(fā)。同時，腫瘤細胞同時丟失CD19和CD22的可能性很低。

四、小結(jié)和展望

在腫瘤治療領(lǐng)域，除了上述提到的雙靶點CAR-T的開發(fā)組合外，還有不少其他的靶點組合正在臨床前或者IIT研究中，如南京凱地醫(yī)療NKG2DL/CLDN18.2 CAR-T、南京馴鹿生物的GPRC5D/BCMA CAR-T、重慶精準(zhǔn)生物的BCMA/CD70 CAR-T、瓴路藥業(yè)的GPRC5D/BCMA CAR-T、蘇州亙喜生物的CD19/CD7 CAR-T以及武漢思安醫(yī)療首創(chuàng)的CS1/BCMA CAR-T等。

與在血液腫瘤治療中取得的成果相比，CAR-T療法在實體瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，是治療靶點的選擇，實體瘤相關(guān)的腫瘤抗原不僅在腫瘤組織中表達，還可能在正常組織中有低水平的表達，甚至一些抗原還在維持正常組織的生理功能中扮演著重要角色。當(dāng)CAR-T細胞被設(shè)計用于攻擊表達這些抗原的腫瘤細胞時，它們可能會意外地攻擊到表達相同抗原的正常組織，導(dǎo)致不必要的免疫損傷。其次，CAR-T細胞在非腫瘤組織中因接觸抗原而被激活、增殖后，會釋放大量炎性因子，這可能引發(fā)局部臟器的免疫損傷，甚至誘發(fā)細胞因子風(fēng)暴。這種強烈的免疫反應(yīng)還可能引發(fā)嚴重甚至致死的不良事件。再者，實體瘤有個顯著的特點就是異質(zhì)性。這意味著，即便是同一位患者體內(nèi)的同一部位腫瘤，也可能并非全部表達相同的腫瘤相關(guān)抗原。從理論上來說，這一特點使其難以被一種針對單一抗原靶點的CAR-T細胞完全清除。

為了應(yīng)對實體瘤治療時抗原逃逸導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)等痛點，開發(fā)靶向兩種不同抗原的CAR-T細胞治療產(chǎn)品已被證實是一種有效的策略。目前，國內(nèi)在雙靶點CAR-T療法方面已取得一定進展，特別是在消化系統(tǒng)腫瘤如包括胃癌、肝癌、胰腺癌等實體瘤的臨床前或早期臨床階段。值得一提的是，凱地醫(yī)療研發(fā)的KD-496是全球首個雙靶向NKG2DL/CLDN18.2 CAR-T細胞治療候選藥物，目前正在胃癌和胰腺癌患者中展開臨床試驗。今年3月，凱地醫(yī)療在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科開展的KD-496 CAR-T細胞治療胰腺癌IIT研究，完成首例患者的回輸，且受試者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。此外，值得一提的是原啟生物的OriC613注射液已于2024年10月17日獲批IND，進入臨床試驗，該注射液為靶向間皮素（MSLN）和CLDN18.2的CAR-T候選藥物，擬用于治療晚期胰腺癌。

在雙靶點CAR-T細胞治療中，如何實現(xiàn)1+1>2，仍然需要對CAR靶點的選擇以及CAR結(jié)構(gòu)進行進一步的優(yōu)化。雙靶點CAR-T細胞治療仍然處于早期的發(fā)展階段，需要更多臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。在未來，雙靶點CAR-T產(chǎn)品有望與其他治療手段相結(jié)合，形成更加有效的綜合治療方案。例如，與免疫檢查點抑制劑、化療藥物等聯(lián)合使用，可能會提高腫瘤患者的治療效果。此外，隨著對腫瘤微環(huán)境的深入研究，也有望通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，進一步增強雙靶點CAR-T細胞的活性和療效。