來源： E藥經(jīng)理人　作者： 白小空　2020-12-13A-A+

熱門靶點(diǎn)目前可以開發(fā)的方向有單克隆抗體、ADC、雙克隆抗體（主要和PD-1聯(lián)合用藥）以及CAR-T。但無論上述哪個(gè)方向，只要國際有相關(guān)的產(chǎn)品進(jìn)入臨床，我國的企業(yè)也有同類的產(chǎn)品在研，生物制劑也實(shí)現(xiàn)了快速的Fast-follow。

2020年除PD-(L)1外，還有一些創(chuàng)新藥靶點(diǎn)越來越受到重視。此外，從目前研發(fā)熱門靶點(diǎn)來看，可以總結(jié)以下規(guī)律：

首先，熱門靶點(diǎn)目前可以開發(fā)的方向有單克隆抗體、ADC、雙克隆抗體（主要和PD-1聯(lián)合用藥）以及CAR-T。

其次，熱門靶點(diǎn)無論上述哪個(gè)方向，只要國際有相關(guān)的產(chǎn)品進(jìn)入臨床，我國的企業(yè)也有同類的產(chǎn)品在研，生物制劑也實(shí)現(xiàn)了快速的Fast-follow。

第三，越來越多的國內(nèi)企業(yè)會(huì)中美雙報(bào)，同步開展臨床，實(shí)現(xiàn)國際化。

第四， license in/out交易越來越頻繁，交易額屢創(chuàng)新高。

熱門靶點(diǎn)一：靶向CD19抗原

CD19是參與B細(xì)胞活化與增殖的重要膜抗原之一，是所有B細(xì)胞共有的表面標(biāo)志，B細(xì)胞活化后不消失，是最重要的B細(xì)胞標(biāo)記因子，同時(shí)CD19也是B細(xì)胞表面的傳達(dá)信號復(fù)合體的構(gòu)成部分。

CD19靶點(diǎn)已連續(xù)多年蟬聯(lián)血液瘤適應(yīng)證最主要的靶點(diǎn)，位列全球細(xì)胞療法最受歡迎的TOP10靶點(diǎn)之首。

目前針對CD19靶點(diǎn)的研發(fā)方向主要有CAR-T、抗體藥物和ADC藥物。

CAR-T是近幾年涌現(xiàn)出的“治愈性”抗癌療法，目前已成為細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的主導(dǎo)，也是國內(nèi)研發(fā)最熱門的新方向。CAR-T療法通過基因工程的技術(shù)把能特異性識別腫瘤抗原的受體表達(dá)在T細(xì)胞表面，這讓T細(xì)胞對腫瘤抗原的識別突破了抗原呈遞及組織相容抗原復(fù)合體的限制，也能最大限度地活化T細(xì)胞，在較短的時(shí)間內(nèi)對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較大的殺傷效力。

從全球范圍內(nèi)布局的藥企數(shù)量來看，雖然布局者眾，但無法掩蓋自體CAR-T療法自身突出的局限性，治療費(fèi)用高昂以及患者治療周期長都極大的限制了其臨床應(yīng)用可及性，這也在其遠(yuǎn)未達(dá)預(yù)期的商業(yè)表現(xiàn)得到應(yīng)證。

目前針對CD19抗原的CAR-T，已有3款在FDA獲批上市，分別為諾華的Kymriah（tisagenlecleucel）、吉利德的Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）和Tecartus。在我國，復(fù)興凱特和藥明巨諾兩款CD19抗原的CAR-T已進(jìn)入上市申請階段。已有11款CD19抗原的CAR-T被獲批臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。

諾華的Kymriah（tisagenlecleucel）是全球第一款獲批的CAR-T。早在2017年， FDA就批準(zhǔn)嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法Kymriah上市，是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的CAR-T療法，也是美國市場的第一個(gè)基因治療產(chǎn)品。Kymriah目前已獲批用于治療R/R急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者以及R/R彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。

2020年2月， CDE公示，由諾華公司提交的CAR-T細(xì)胞療法CTL019（Kymriah，Tisagenlecleucel）的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)申請（受理號：JXSL1900121）已經(jīng)獲得臨床默示許可，適應(yīng)證為暴露于基于慢病毒的CAR-T細(xì)胞治療的患者的長期隨訪。此前CTL019已在2019年10月底獲批臨床（JXSL1900067），適應(yīng)證為復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。

2020年8月，諾華宣布CAR-T細(xì)胞療法Kymriah在治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）患者的II期臨床試驗(yàn)ELARA中獲得可觀結(jié)果。中期分析顯示，這一全球性研究達(dá)到了獨(dú)立審查委員會(huì)評估的完全緩解率（CRR）的主要終點(diǎn)。ELARA試驗(yàn)的結(jié)果將在即將召開的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布，并將納入美國和歐盟監(jiān)管申請資料中。

Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel）是美國KitePharma開發(fā)的CAR-T免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，2017年10月18日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療，包括未另行說明的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL（轉(zhuǎn)化的濾泡性淋巴瘤，或TFL）。

這是繼諾華Kymriah之后的全球第二款CAR-T細(xì)胞療法，也是第一種用于特定類型非霍奇金淋巴瘤(NHL)的基因療法。2017年，復(fù)星凱特從美國KitePharma引進(jìn)Yescarta，項(xiàng)目代號FKC876，獲得全部技術(shù)授權(quán)，并擁有其在中國包括香港、澳門的商業(yè)化權(quán)利。2017年吉利德并購KitePharma，該產(chǎn)品所有權(quán)也同步劃歸吉利德旗下。

2019年Gilead宣布加拿大衛(wèi)生部已經(jīng)批準(zhǔn)了Yescarta（axicabtagene ciloleucel）的合規(guī)通知（NOC），這是一種新的嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法。

2020年2月24日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理復(fù)星凱特CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品FKC876（阿基侖賽注射液）的NDA，用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者；并于3月將其納入優(yōu)先審評。

瑞基侖賽注射液來自藥明巨諾，屬于一款以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞(嵌合抗原受體T細(xì)胞)治療產(chǎn)品，其成分是由源自鼠源單克隆抗體(FMC63)的抗CD19單鏈抗體(scFv)、CD3ζ激活區(qū)域和4-1BB共刺激域所組成，并以CD4+和CD8+ CAR-T細(xì)胞按非固定比例生產(chǎn)和輸注。

2018年，藥明巨諾拿下relma-cel的IND臨床批件，成為國內(nèi)首個(gè)以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品。2020年6月30日，藥明巨諾提交的瑞基侖賽注射液上市申請，主要針對復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，并獲得CDE受理，成為國內(nèi)繼復(fù)星凱特益基利侖賽之后第2款申報(bào)上市的CAR-T療法。

2020年10月18日，藥明巨諾通過了港交所聆訊。這也意味著繼傳奇生物成為中國第一家CAR-T細(xì)胞治療上市公司后，藥明巨諾緊隨其后，成為國內(nèi)第二家擁有CAR-T細(xì)胞治療上市公司。

針對CD19抗原的CAR-T臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可

數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)藥海數(shù)據(jù)庫

針對CD19靶點(diǎn)的第二個(gè)研究方向是抗體藥物，與CAR-T領(lǐng)域相比，稍顯冷清。目前獲批上市靶向CD19的抗體藥物也有3款，其中單抗2款，雙抗1款，分別是安進(jìn)的倍林妥莫雙抗、Viela Bio公司的Inebilizumab、MorphoSys公司的Tafasitamab。

2020年11月27日，安進(jìn)的注射用倍林妥莫雙抗（Blinatumomab）在國內(nèi)上市申請進(jìn)入在審批狀態(tài)，用于治療R/R前B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）成年患者。根據(jù)此前安進(jìn)和百濟(jì)的合作，該品種在中國上市后的商業(yè)化將由百濟(jì)負(fù)責(zé)。

安進(jìn)的倍林妥莫雙抗（Blinatumomab）是安進(jìn)基于其先進(jìn)的雙特異性T細(xì)胞銜接系統(tǒng)（BiTE）開發(fā)，也是安進(jìn)BiTE技術(shù)平臺(tái)誕生的首個(gè)雙特異性抗體產(chǎn)品，能夠通過將腫瘤細(xì)胞上的CD19蛋白呈遞給T細(xì)胞特異表達(dá)的CD3蛋白，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)識別并殺滅腫瘤細(xì)胞。這款CD19/CD3的雙特異性抗體于2014年獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療急性B淋巴細(xì)胞白血病。

去年10月，倍林妥莫雙抗在國內(nèi)申報(bào)上市。

2020年1月百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成全球腫瘤戰(zhàn)略合作，將同時(shí)共同開發(fā)20款安進(jìn)抗腫瘤管線藥物在中國的商業(yè)化和開發(fā)，其中就包括注射用倍林妥莫雙抗。倍林妥莫雙抗是目前全球已獲批上市在售的有2款雙抗其中之一，另外一款雙抗羅氏的艾美賽珠單抗（Emicizumab）早在2018年進(jìn)口上市，用于治療罕見病A型血友病。倍林妥莫雙抗若獲批，意味著全球在售的兩款雙抗國內(nèi)均已獲批。

Inebilizumab來自Viela Bio公司。2020年10月，Viela Bio公司的抗CD19單克隆抗體Uplizna（inebilizumab）注射液的兩項(xiàng)新藥上市申請獲得中國藥監(jiān)局受理。Uplizna是一款CD19單抗，2020年6月11日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。在中國的臨床申請最早于2018年2月獲CDE受理，這也是Uplizna首次在華遞交上市申請。

2019年5月28日，豪森藥業(yè)與Viela Bio簽訂合作協(xié)議，雙方將共同推進(jìn)CD19單抗Uplizna治療視神經(jīng)脊髓炎、自身免疫疾病和血液惡性腫瘤在中國開發(fā)。根據(jù)協(xié)議，Viela Bio可獲得豪森藥業(yè)支付的合計(jì)超過2.2億美元里程碑付款，包括首付款、里程碑款以及銷售分成。豪森將負(fù)責(zé)Uplizna在中國的開發(fā)和商業(yè)化。

成人視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是一種罕見的嚴(yán)重神經(jīng)炎癥性自身免疫疾病，主要癥狀包括視力喪失、癱瘓、神經(jīng)痛、甚至呼吸衰竭。

Monjuvi (Tafasitamab)來自MorphoSys公司，是一種靶向CD19的新型人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)單克隆抗體，Monjuvi的Fc結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了修飾(包含2個(gè)氨基酸取代S239D和I332E)，能將抗體與Fcγ受體的親和力提高40倍，從而更好地激活自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)，和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(ADCP)介導(dǎo)B細(xì)胞裂解。

2020年7月31日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)MorphoSys公司的Monjuvi聯(lián)合來那度胺用于成人復(fù)發(fā)或難治（R/R）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型，并且不適合于自體造血干細(xì)胞移植患者的二線治療。適應(yīng)證也包括由惰性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來的DLBCL。

相對CD19-CAR-T療法來說，CD19單抗在臨床可及性優(yōu)勢，比之CAR-T療法，Monjuvi可以即用，無需經(jīng)歷體外改造，擴(kuò)增、然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的長時(shí)間等待過程，因此，這也將大幅度降低患者治療費(fèi)用。

2020年1月Incyte以11億美元收購MorphoSys的抗CD19單抗Monjuvi，根據(jù)交易條款，Incyte將向MorphoSys支付7.5億美元的預(yù)付款，并對該公司進(jìn)行價(jià)值1.5億美元的股權(quán)投資。除了該藥的任何特許權(quán)使用費(fèi)外，MorphoSys還獲得價(jià)值高達(dá)11億美元的里程碑付款。2020年1月，Incyte擬在中國和日本開發(fā)tafasitamab聯(lián)合Incyte的parsaclisib治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤的研究計(jì)劃，但暫無進(jìn)一步信息。

作為近兩年來火熱的ADC自然也沒有缺席在CD19靶點(diǎn)中的開發(fā)，有著“生物導(dǎo)彈”之稱的ADC本身治療優(yōu)勢已經(jīng)非常明顯，不過鑒于ADC藥物組成的復(fù)雜性，在生產(chǎn)方面臨更大挑戰(zhàn)。目前暫未有廠家在中國開展CD19靶點(diǎn)的ADC藥物研發(fā)。

國際上關(guān)于CD19靶點(diǎn)的ADC藥物，最新信息是2020年11月20日，ADC Therapeutics宣布其抗體偶聯(lián)藥物L(fēng)onca（loncastuximab tesirine）的上市申請獲FDA受理，用以治療復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL），另外，并獲得了優(yōu)先審評資格。如果Lonca最終獲批，將成為首款靶向CD19-ADC藥物。

Lonca是由靶向CD19的人源化單克隆抗體與細(xì)胞毒素-吡咯并苯并二氮雜（PBD）二聚體偶聯(lián)而成的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），當(dāng)與表達(dá)CD19的癌細(xì)胞結(jié)合時(shí)，Lonca就被癌細(xì)胞內(nèi)吞吸收，隨后釋放毒性彈頭，殺死癌細(xì)胞。

業(yè)界認(rèn)為若Lonca最終順利渡過生產(chǎn)難關(guān)的話，那么在血液瘤市場將有很強(qiáng)的話語權(quán)。

熱門靶點(diǎn)二：claudin18.2（CLDN18.2）

Claudin（CLDN）是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，其作用是維持控制細(xì)胞間分子交換的緊密連接，具有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，參與機(jī)體生理過程如細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)，廣泛分布于胃、胰腺和肺組織。其家族包含至少24個(gè)成員，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體。

CLDN18.2亞型是一種胃特異性亞型，自從Sahin發(fā)現(xiàn)CLDN18.2是一種高度選擇性的分子，并且只在癌細(xì)胞中廣泛表達(dá)。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常組織中的單克隆抗體基本上接觸不到，惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致緊密連接的破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2表位暴露出來，成為特定的靶點(diǎn)。因此，CLDN18.2賦予靶向治療的特異性。

CLDN18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤中高表達(dá)，比如在50%-80%的胃癌患者存在該靶點(diǎn)的表達(dá)。

正是Claudin 18.2 在多個(gè)癌組織中的表達(dá)呈高度選擇性，以及在特定癌種如胃癌、胰腺癌等患者中呈高陽性率，使得圍繞 Claudin 18.2 開發(fā)的靶向治療、腫瘤免疫治療具有較廣的潛在獲益人群和較低的毒性，因而該靶點(diǎn)引起了諸多國內(nèi)外藥企的關(guān)注。

目前被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的靶向 Claudin 18.2（CLDN18.2） 療法也主要有三類，分別為單克隆抗體、CAR-T 細(xì)胞和雙特異性抗體。

安斯泰來的 Zolbetuximab是第一種針對CLDN18.2的開發(fā)藥物，是一種嵌合的IgG1單克隆抗體，在腫瘤細(xì)胞表面與CLDN18.2特異結(jié)合，從而引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC），凋亡和抑制細(xì)胞增殖。

在目前所有被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的靶向CLDN18.2藥物中，研發(fā)進(jìn)度最快的也是Zolbetuximab，正在全球范圍進(jìn)行多項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)Ⅲ期的臨床試驗(yàn)。

2019年起Zolbetuximab在國內(nèi)已啟動(dòng)治療胃和胃食管交界（GEJ）腺癌的臨床試驗(yàn)研究，擬開發(fā)Zolbetuximab與鉑類和氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合，用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性、CLDN18.2陽性和HER2陰性的成人胃和胃食管交界（GEJ）腺癌患者的一線治療。

TST001是創(chuàng)勝集團(tuán)旗下子公司邁博斯生物自主研發(fā)的CLDN18.2人源化單克隆抗體新藥，可通過高親和力特異性結(jié)合CLDN 18.2 蛋白，介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC) 和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性 (CDC) 機(jī)制，直接靶向殺滅 CLDN 18.2 表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞。憑借先進(jìn)的工藝技術(shù)，TST001的巖藻糖修飾比例得以在生產(chǎn)中大大降低，進(jìn)一步增強(qiáng)了TST001 的腫瘤殺傷活性。

2020年4月，TST001先后在中國、美國獲批臨床試驗(yàn)。在中國，TST001獲批為擬在臨床試驗(yàn)中單藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于治療CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期實(shí)體瘤，包括但不限于胃/胃食管結(jié)合部腺癌，胰腺導(dǎo)管腺癌，膽管癌，膽囊癌，肺腺癌等。

7月1日，創(chuàng)勝集團(tuán)宣布TST001已在美國開展的I期臨床研究中順利完成首例患者給藥，該研究主要目的是評估 TST001 在晚期或轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性，并為II期臨床研究推薦劑量。

AB011是科濟(jì)生物開發(fā)的一款重組人源化抗CLDN 18.2單克隆抗體注射液，已于2019年12月在中國獲批臨床試驗(yàn)，擬開發(fā)用于治療CLDN 18.2陽性實(shí)體瘤患者。2020年已啟動(dòng)AB011在CLDN18.2陽性實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床研究。

ASKB589注射液是奧賽康自主研發(fā)、具有自主知識產(chǎn)權(quán)一款人源化CLDN 18.2抗體，該在研藥物主要通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC) 殺傷腫瘤細(xì)胞，擬用于胃及胃食管結(jié)合部腺癌、胰腺癌等適應(yīng)證。2020年4月，該藥已在中國獲批臨床，并已經(jīng)啟動(dòng)ASKB589注射液在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中安全性、耐受性和有效性臨床研究。

CAR-T 細(xì)胞療法成功的關(guān)鍵是選擇正確的靶點(diǎn)作為抗原，即理想的 CAR-T 靶點(diǎn)是應(yīng)該只在腫瘤細(xì)胞表達(dá)，這樣可以防止 CAR-T 錯(cuò)誤地殺傷健康細(xì)胞引起不良反應(yīng)。CLDN18.2的高特異性有助于T細(xì)胞識別腫瘤，因此被用于嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療，是 CAR-T 治療實(shí)體瘤具有巨大潛力的靶點(diǎn)。

CT041是科濟(jì)生物自主研發(fā)的一款人源化抗CLDN 18.2自體CAR-T細(xì)胞注射液，擬開發(fā)用于治療CLDN18.2表達(dá)陽性、既往經(jīng)系統(tǒng)治療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌/食管胃結(jié)合部腺癌、胰腺癌等適應(yīng)證。

2020年5月，CT041在美國獲批臨床，是國際上首個(gè)針對CLDN 18.2的CAR-T細(xì)胞候選藥品獲得臨床試驗(yàn)許可；8月，該產(chǎn)品首次在中國獲批臨床，針對的適應(yīng)證為至少二線治療失敗的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌和至少一線治療失敗的晚期胰腺癌，目前已啟動(dòng)CT041自體CAR T細(xì)胞注射液在晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌和胰腺癌受試者中的Ib/II期臨床試驗(yàn)。

2020年10月5日，美國FDA授予科濟(jì)生物其靶向CLDN18.2自體嵌合抗原受體T細(xì)胞在研藥物孤兒藥資格，用于治療胃腺癌和食管胃結(jié)合部腺癌。

2019年，傳奇生物已啟動(dòng)一項(xiàng)評價(jià)三個(gè)靶向CLDN18.2的CAR-T細(xì)胞制劑LCAR-C182A /LCAR-C182B /LCAR-C182C治療晚期胃癌和胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌安全性、耐受性和有效性的開放性I期臨床研究。

CLDN18.2雙特異性抗體藥物研發(fā)也喜訊不斷。

2020年7月1日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心（CDE）受理安進(jìn)/百濟(jì)神州的AMG 910臨床試驗(yàn)申請。AMG910是一款CD3/ CLDN18.2雙特異性抗體。目前處于I期臨床，主要目的是評價(jià)AMG910在CLDN18.2陽性的胃癌或胃食管交界處癌成人受試者中的安全性和耐受性。

SPX-301是Sparx公司開發(fā)的一款同時(shí)靶向CLDN 18.2和PD-L1的雙特異抗體藥物，采用Sparx公司具有自主知識產(chǎn)權(quán)的SMARTOPTM模式構(gòu)建，并且利用其LEMMAbTM噬菌體展示技術(shù)分段優(yōu)化。這是目前為止全球首個(gè)CLDN 18.2/PD-L1雙特異抗體。目前處在臨床前階段。

熱門靶點(diǎn)三：CD47抗體

2020年3月，吉利德斥資49億美元收購主打開發(fā)CD47抗體的Forty Seven公司后，CD47受到全球更廣泛的關(guān)注。目前，全球范圍內(nèi)尚無CD47抗體獲批上市，但已有十幾款候選藥邁入到臨床研究階段。

2020年7月，EpicentRx Inc.（一家位于San Diego的臨床階段的腫瘤免疫療法公司）與 SciClone Pharmaceuticals International Ltd.，（ “賽生醫(yī)藥”或“SciClone”）宣布，雙方已就RRx-001達(dá)成獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議。RRx-001是一種靶向CD47/SIRPα的小分子免疫療法，目前正在進(jìn)行針對小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證的III期臨床試驗(yàn)。

賽生醫(yī)藥將獲得在大中華地區(qū)（包括中國大陸、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）對RRx-001進(jìn)行腫瘤治療相關(guān)的的共同開發(fā)并商業(yè)化的獨(dú)家許可權(quán)，涉及金額高達(dá)1.2億美元。

RRx-001最初在航空航天工業(yè)中被發(fā)現(xiàn)，并由EpicentRx開發(fā)成一種全新的藥物。該小分子藥物的作用是使腫瘤微環(huán)境正常化，激活先天免疫系統(tǒng)的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），并增強(qiáng)實(shí)體瘤對標(biāo)準(zhǔn)療法的敏感性。

RRx-001是一種具有良好安全性的下一代小分子免疫療法，RRx-001靶向CD47/SIRPα軸，可使腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和其他免疫抑制細(xì)胞復(fù)極化為免疫刺激表型，并改善腫瘤血流以增強(qiáng)氧氣供應(yīng)和藥物遞送能力。作為一種具有將“對治療耐受”的腫瘤轉(zhuǎn)化為“對治療敏感”的腫瘤的潛在免疫療法，RRx-001可以用作單一療法或與化療、其他免疫療法、放療和靶向藥物聯(lián)合使用。

Lemzoparlimab是由天境生物自主研發(fā)的一種高度差異化的具有基本不結(jié)合紅細(xì)胞特性并兼具抗腫瘤活性的CD47單克隆抗體。其創(chuàng)新點(diǎn)在于lemzoparlimab在保留強(qiáng)大的抗腫瘤活性的同時(shí)，能夠最大程度地減少與正常紅細(xì)胞結(jié)合，從而減少臨床嚴(yán)重貧血的發(fā)生，擬被開發(fā)用于治療多種癌癥。

2019年6月，lemzoparlimab完成了在美國Ⅰ期臨床研究首例患者給藥。同年9月份，lemzoparlimab還與默沙東的“K藥”開展聯(lián)合用藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，天境生物也由此成為默沙東在CD47領(lǐng)域目前唯一的合作伙伴。

2020年9月，天境生物授予艾伯維在大中華區(qū)以外國家及地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化其新型CD47單克隆抗體lemzoparlimab(TJC4)的許可權(quán)。本次合作，將有望加速天境生物在中國的產(chǎn)品生產(chǎn)運(yùn)營進(jìn)程。

國內(nèi)另一款CD47來自信達(dá)生物。2020年9月12日，CDE官方網(wǎng)站顯示，信達(dá)生物國內(nèi)提交了IBI188的臨床試驗(yàn)申請，已獲得CDE受理承辦，這是IBI188在國內(nèi)的第四次臨床試驗(yàn)申請。早在2018年9月，信達(dá)生物制藥開發(fā)的CD47單抗（IBI188）就已獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)。

信達(dá)生物開發(fā)的重組全人源抗 CD47 單克隆抗體IBI188是一種 IgG4 單克隆抗體，能夠與腫瘤細(xì)胞表面的 CD47 抗原特異性結(jié)合，阻斷 CD47/SIRPα信號通路，從而吞噬腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)，擬用于治療包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在內(nèi)的多種血液腫瘤和實(shí)體腫瘤。

目前IBI188已啟動(dòng)了治療晚期惡性腫瘤受試者的I期研究，聯(lián)合阿扎胞苷治療急性髓系白血病和高危骨髓增生異常綜合征受試者的研究。IBI188已進(jìn)入了中美兩地同步臨床的階段。

除了IBI188單抗之外，信達(dá)生物的在研產(chǎn)品管線還有一款可同時(shí)靶向CD47和PD-L1的新型雙特異性抗體IBI-322。這款在研雙抗產(chǎn)品于2020年1月在中國獲批臨床，擬用于實(shí)體瘤和血液腫瘤等適應(yīng)證的治療。

熱門靶點(diǎn)四：TIGIT

TIGIT（T cell immunoreceptor Ig ITIM protein inhibitor，也稱為WUCAM，Vstm3，VSIG9）是脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR）/Nectin家族的成員。它由細(xì)胞外免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）結(jié)構(gòu)域，1型跨膜結(jié)構(gòu)域和具有經(jīng)典免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成。

TIGIT是腫瘤免疫治療中最有前景和潛力的靶點(diǎn)之一?？筎IGIT抗體作為單藥療法或聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體藥物均展現(xiàn)出一定的安全性和抗腫瘤有效性，特別是聯(lián)合療法有望發(fā)揮協(xié)同增強(qiáng)作用。

針對這個(gè)靶點(diǎn)，比較有代表性的是羅氏的Tiragolumab。2020年5月，羅氏旗下的基因泰克公司公布了II期CITYSCAPE研究的陽性結(jié)果，該隨機(jī)試驗(yàn)評估了聯(lián)合使用Tiragolumab+Tecentriq (atezolizumab)與單用Tecentriq一線治療PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。結(jié)果顯示，與單用Tecentriq相比，tiragolumab聯(lián)合PD-L1抑制劑Tecentriq可以提高客觀反映率和無進(jìn)展生存期。

抗TIGIT抗體和PD-1聯(lián)用同時(shí)阻斷TIGIT和PD-L1可能增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性并激活T細(xì)胞，這意味著原來對現(xiàn)在的免疫檢查點(diǎn)抑制劑不響應(yīng)的患者，很有可能從中獲益。

2020年6月8日,羅氏在中國提交的Tiragolumab注射液臨床申請獲得CDE受理。

國內(nèi)首個(gè)TIGIT抗體來自信達(dá)生物。2020年1月6日，信達(dá)生物的1類新藥IBI939獲批臨床，擬用于治療晚期腫瘤（血液腫瘤和實(shí)體瘤）。2020年4月，信達(dá)生物的IBI939單藥啟動(dòng)I期臨床——IBI939單藥及聯(lián)合信迪利單抗治療晚期惡性腫瘤。

此外，百濟(jì)神州還有一款靶向TIGIT的單克隆抗體BGB-A1217注射液，該產(chǎn)品于8月27日獲得受理，目前正處于與PD-1抗體百澤安(替雷利珠單抗) 聯(lián)合針對癌癥的Ⅰ/Ⅱ期臨床開發(fā)階段。百濟(jì)神州已在中國和澳大利亞啟動(dòng)一項(xiàng)BGB-A1217聯(lián)合替雷利珠單抗用于治療晚期實(shí)體瘤患者的1a/1b期臨床試驗(yàn)。