實體瘤癌癥的 CAR-T 療法的開發(fā)存在各種挑戰(zhàn)。自 2017 年首次獲得 FDA 批準(zhǔn)以來，嵌合抗原受體 T 細(xì)胞 (CAR-T) 療法作為一種潛在的治療難治性血癌的方法而備受矚目 。在這種療法中，T 細(xì)胞經(jīng)過基因工程改造以識別特定的腫瘤表面抗原。當(dāng)工程化的 T 細(xì)胞遇到目標(biāo)抗原時，它們會增殖并協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)以破壞表達(dá)該抗原的細(xì)胞。美國有六種獲批的針對血癌的 CAR-T 療法。這些“自體”治療由從患者身上獲得的 T 細(xì)胞制成，并經(jīng)過基因工程改造以表達(dá)一種 CAR，該 CAR 可識別患者血癌的特異性抗原。當(dāng) CAR-T 療法效果良好時，它可以使患有惡性、致命血癌的患者獲得長期緩解。然而，獲批的 CAR-T 療法對許多患者仍然無效，并且還沒有針對實體瘤成功開發(fā)出 CAR-T 療法?，F(xiàn)有 CAR-T 療法的高成本、臨床復(fù)雜性和危險的副作用進(jìn)一步限制了這種令人興奮的新型療法的應(yīng)用。在采用 CAR-T 療法治療實體瘤之前，仍存在重大障礙。將 CAR-T 療法擴(kuò)展到實體瘤的持續(xù)努力集中在識別 CAR T 靶向的實體瘤特異性抗原，使療法能夠滲透實體瘤并確保療法在實體瘤的免疫抑制微環(huán)境中持續(xù)存在并發(fā)揮作用。由于免疫系統(tǒng)使用抗原來識別靶標(biāo)，因此抗原是 CAR-T 細(xì)胞療法發(fā)展的關(guān)鍵因素。為了最大限度地減少脫靶效應(yīng)，CAR-T 療法的適當(dāng)抗原靶點必須存在于癌細(xì)胞上，但不顯著存在于健康細(xì)胞上。如果患者接受針對腫瘤細(xì)胞和健康組織上存在的抗原的 CAR-T 療法，隨后的免疫反應(yīng)可能會攻擊正常細(xì)胞，并有可能產(chǎn)生難以控制的嚴(yán)重副作用。所有 FDA 批準(zhǔn)的 CAR-T 療法都針對 CD19 或 B 細(xì)胞成熟抗原，這些抗原是與細(xì)胞發(fā)育相關(guān)的抗原，在血癌細(xì)胞上高度表達(dá)，但在健康細(xì)胞上的表達(dá)有限。雖然針對血癌的 CAR-T 療法有幾個明確的抗原靶點，但事實證明，確定實體瘤的抗原靶點要復(fù)雜得多。與血癌相比，實體瘤具有更廣泛的潛在靶標(biāo)，實體瘤上表達(dá)的抗原通常也在正常細(xì)胞上以低水平表達(dá)。盡管在早期的動物模型中取得了令人鼓舞的結(jié)果，但腫瘤細(xì)胞和健康組織之間抗原表達(dá)的重疊導(dǎo)致了早期實體瘤 CAR-T 療法臨床試驗中的嚴(yán)重毒性。隨著抗原靶標(biāo)的明智選擇，CAR-T 療法臨床成功的一個重要參數(shù)將是開發(fā)更好地代表人類免疫系統(tǒng)和靶抗原差異表達(dá)的動物模型。選擇目標(biāo)抗原的挑戰(zhàn)因?qū)嶓w瘤中抗原表達(dá)的異質(zhì)性而變得更加復(fù)雜。這種異質(zhì)性可能是初始和持久 CAR T 反應(yīng)減弱的一個重要原因 。異質(zhì)表達(dá)意味著一些腫瘤細(xì)胞可能比其他腫瘤細(xì)胞更強烈地表達(dá)抗原，而有些可能根本不表達(dá)該抗原。針對異質(zhì)表達(dá)的癌癥特異性抗原的 CAR-T 療法會錯過不表達(dá)該抗原的腫瘤細(xì)胞，并且對弱表達(dá)該靶標(biāo)的細(xì)胞效果較差。一種避免在實體瘤上缺乏癌癥特異性、持續(xù)表達(dá)的抗原的提議方法是設(shè)計可以識別多個靶標(biāo)的 CAR T。這可以通過將多個 CAR 基因工程改造到同一個 T 細(xì)胞中或改造一個可以識別多個靶抗原的受體來實現(xiàn)。然而，多靶點 CAR T 可能會增加因脫靶效應(yīng)而產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的風(fēng)險。針對實體瘤的個體抗原也在研究中。癌癥有時會表達(dá)胚胎基因，例如 CLDN6，這些基因在出生后就會沉默。使癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移的 CLDN6 存在于大多數(shù)睪丸癌以及一些卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌中。盡管如此，靶向 CLDN6 仍存在一些脫靶效應(yīng)的危險，因為該蛋白質(zhì)在胰腺和肝臟中的表達(dá)水平較低，而具有相似結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì) CLDN9 在全身表達(dá)。一項名為 BNT211-01 的 2022 年 CLDN6 定向 CAR-T 療法的 I/IIa 期試驗展示了 CAR T 在實體瘤中療效的首批實例之一。初步試驗結(jié)果顯示，在 21 名患有 7 種不同腫瘤類型的患者中，有 33% 的患者腫瘤縮小，其中包括一名完全緩解的睪丸癌患者。另外兩個實體瘤靶標(biāo)也在臨床試驗中顯示出初步前景：一項使用白細(xì)胞介素 13 受體亞基 α 2 (IL13Ra2) 定向 CAR-T 細(xì)胞和針對前列腺癌的前列腺干細(xì)胞抗原的 CAR-T 細(xì)胞治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究。實體瘤中的 CAR-T 策略為了攻擊實體瘤，CAR-T 細(xì)胞必須首先從血管遷移到腫瘤組織。然后，它們必須能夠在腫瘤微環(huán)境中滲透和增殖。由于多種原因，這種細(xì)胞運動具有挑戰(zhàn)性。例如，實體瘤周圍的細(xì)胞外基質(zhì)和脈管系統(tǒng)等物理屏障使 CAR-T 療法難以穿透腫瘤。一旦 CAR-T 細(xì)胞穿透腫瘤，治療必須克服損害其功能和療效的免疫抑制腫瘤微環(huán)境。許多遷移到實體瘤微環(huán)境并在其中發(fā)揮作用的策略正在開發(fā)中，并且已經(jīng)提出了更多策略。其中一些策略旨在通過用額外的分子武裝 CAR-T 細(xì)胞或?qū)⑺鼈兣c額外的療法相結(jié)合來增強 CAR-T 的功能。例如，增強某些細(xì)胞因子的表達(dá)可以使 CAR-T 細(xì)胞更容易浸潤實體瘤。細(xì)胞因子，某些免疫細(xì)胞分泌的小蛋白，可以增強其他免疫細(xì)胞（包括 T 細(xì)胞）的腫瘤破壞活性?！把b甲”CAR-T 細(xì)胞，經(jīng)過改造，具有特定的細(xì)胞因子受體或經(jīng)過改造以表達(dá)刺激性細(xì)胞因子，具有提高 CAR-T 療法療效的潛力 (10)。其他增強 CAR-T 功能的建議策略包括將 CAR-T 細(xì)胞改造為對免疫抑制條件不敏感，以及將 CAR-T 療法與免疫檢查點抑制劑相結(jié)合。然而，許多這些方法會增加細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險，這是一種由循環(huán)系統(tǒng)中過多的炎癥細(xì)胞因子引起的 CAR-T 療法的毒性和潛在致命副作用。一種已經(jīng)在早期臨床試驗中顯示出前景的聯(lián)合療法是一種增強 CAR-T 細(xì)胞增殖的信使 RNA (mRNA) 疫苗。mRNA疫苗導(dǎo)致T細(xì)胞活化免疫細(xì)胞（即抗原呈遞細(xì)胞）上的靶抗原表達(dá)。由此產(chǎn)生的細(xì)胞增殖有助于治療在免疫抑制性實體瘤環(huán)境中持續(xù)存在，并允許以較低的初始劑量進(jìn)行治療。前面提到的研究 CLDN6 定向 CAR-T 療法的臨床試驗在一部分患者中使用了這種策略。在初步研究中，43% 接受 mRNA 疫苗和 CAR-T 療法聯(lián)合治療的患者腫瘤縮小。實體瘤 CAR-T 療法面臨的許多挑戰(zhàn)仍未解決。然而，如果以史為鑒，這些障礙并非不可逾越。血癌通常被選擇用于開發(fā)新療法，因為血液中循環(huán)的腫瘤細(xì)胞比組織中的腫瘤細(xì)胞更容易接近，而且治療更容易進(jìn)行。化療和干細(xì)胞移植等治療方案最初是為血源性癌癥開發(fā)的，然后經(jīng)過修改以治療實體瘤。最近的一些進(jìn)展，包括實體瘤特異性抗原的鑒定、裝甲 CAR-T 細(xì)胞的開發(fā)和 mRNA 聯(lián)合療法，正在使這種針對實體瘤的靶向免疫療法更接近現(xiàn)實。
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