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近些年來，“精準醫(yī)療”已然成為健康領域里的時髦詞匯。那么何為精準醫(yī)療？這是一種將個人基因、環(huán)境與生活習慣差異考慮在內的疾病預防與處置的新興方法。不僅僅指的是醫(yī)療，更凸顯“精準”，這種治療方式，將根據不同個體，真正做到“量體裁衣”！而對付癌細胞的嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T），是精準醫(yī)療模式最典型的代表。這項技術在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展，已成功應用于多種血液惡性腫瘤的治療。
目前國內外已上市的CAR-T細胞療法 特別是2021年我國正式開啟細胞免疫治療元年，分別于6月份迎來首款CAR-T療法——阿基侖賽注射液；9月3日，迎來第二款獲批的CAR-T產品——瑞基奧侖賽注射液，這也是中國首款1類生物制品的CAR-T產品。2022年隨著西達基奧侖賽被美國FDA批準上市，CAR-T療法已迎來井噴期！相關文章：中國首款CAR-T細胞治療120萬一針？！免費接受治療的機會千萬別錯過
短短1個月，中國第2款、全球第6款CAR-T療法獲批！晚期癌癥患者有救了！
爆！中國首款、全球第2款BCMA CAR-T療法獲FDA批準！更多癌癥晚期患者將獲益！ 這一蛻變或許有望將“抗癌”變?yōu)椤爸伟保瓉矸磽舭┌Y的新時代。比起“治標不治本”經常會復發(fā)的傳統療法，調用患者體內自身免疫系統的CAR-T可以說是目前最先進的治療手段。首位接受CAR-T療法的超級幸存者Emily至今已無癌10年！2012年，患上急性淋巴細胞白血病的Emily，在病情二次復發(fā)且無藥可以治療的情況下，參與了費城醫(yī)院啟動的一項針對兒童B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T臨床試驗。通過靶向CD19的CAR-T治療，3周后，Emily的癌細胞完全消失。10年過去，依然沒有復發(fā)。 2022年5月10日，Emily Whitehead Foundation最新新聞發(fā)布，全球首位被CAR-T細胞免疫療法治愈的白血病兒童——Emily Whitehead，實現無癌生存的第10年。
Emily Whitehead 和 Stephan Grupp 博士慶祝 Emily 在接受 CAR-T 細胞治療后擺脫癌癥10周年（圖源費城兒童醫(yī)院） 單靶點CAR-T面臨窘境，雙靶點CAR-T應運而生！ 通常情況下，單靶點CAR-T細胞療法在血液瘤中的療效顯著，這全都得意于血液瘤的腫瘤細胞有著祖?zhèn)鞯陌悬c——CD19（只存于腫瘤細胞中而不存在于正常細胞），在治療中可以依靠此靶點帶領CAR-T細胞找到并消滅癌細胞。
CD19靶點逃逸是復發(fā)的主要原因之一，其逃逸機制包括靶點基因的改變（如選擇性剪切、獲得性失義突變等）、腫瘤細胞表型轉化克隆選擇、胞質交換（腫瘤細胞異常轉染，靶點被異位表達CAR遮掩）。例如，大約一半的B細胞淋巴瘤患者在開始CAR-T細胞治療后六個月內復發(fā)，這是由于腫瘤上缺乏CAR T細胞持久性和靶抗原CD19的下調所致。針對以上問題，雙靶點CAR-T應運而生。無癌家園的專家解釋道，通俗點講，目前大多數CAR-T療法是一個靶點，就像用一只手去抓球極易脫手，而雙靶點相當于兩只手去抓球，成功率大大增加。可以說，雙靶點CAR-T是解決CAR-T治療無應答和復發(fā)/耐藥的一大策略。 今天無癌家園小編就翻閱資料給各位癌友們總結下雙靶點及多靶點CAR-T細胞療法的相關研究，以供大家參考。完全緩解率近100%！CD19/BCMA雙靶點CAR-T療法GC012F初戰(zhàn)告捷！
2022年5月12日，我國亙喜生物宣布將在2022年歐洲血液學協會（EHA）年會上公布三項研究的試驗數據。其中包括： 1）CD19/BCMA雙靶點FasTCAR-T GC012F治療復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）及復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的首次人體試驗的最新研究結果；2）CD19/CD7雙靶向TruUCAR同種異體CAR-T候選產品GC502治療復發(fā)/難治性急性B淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）患者的早期臨床研究結果；GC012F通過同時靶向CD19和BCMA靶點，能帶來快速、深入且持久的治療效果，幫助MM及B-NHL患者提高治療響應率、并有望降低復發(fā)率。美國FDA已授予GC012F孤兒藥資格認定，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）。 相關文章：FDA孤兒藥認定！緩解率達94.7%！國產CAR-T療法有望打破復發(fā)難治癌種治療窘境
值得一提的是，GC012F 是首個用于復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）人體試驗的 BCMA/CD19 雙靶向 CAR-T。 此次將在EHA大會上公布其早期臨床研究結果。該研究納入3例中位既往治療線數達2次的患者，所有患者均呈現高腫瘤負荷。截止到2022年2月22日，3例患者均接受GC012F的單次輸注治療。所有3例患者在輸注后的第28天，經PET-CT掃描確認均達到完全緩解（CR），完全緩解率近100%。在3個月的隨訪中，2例可評估的患者得到了持續(xù)緩解。未觀察到劑量限制性毒性及免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。GC502是基于TruUCAR平臺開發(fā)的CD19/CD7雙靶向即用型同種異體CAR-T療法候選產品，使用來自無需人類白細胞抗原（HLA）匹配的健康供者的T細胞進行制備，主要針對B細胞惡性血液腫瘤。其公布的研究顯示，2021年9月~2022年1月共納入4例復發(fā)/難治性急性B淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）患者，入組患者均接受過深度的既往治療，包括都曾接受了自體或供者來源的靶向CD19或靶向CD19/CD22的CAR-T細胞治療。截至2022年1月28日，所有患者均接受了GC502的單次輸注治療，其中1名患者的輸注劑量（DL1）為1.0×107細胞/公斤體重，3名患者輸注的劑量（DL2）為1.5x107細胞/公斤體重。研究結果令人驚喜！4例患者中有3例患者達到了微小殘留病灶陰性的完全緩解/血細胞數量未完全恢復的完全緩解（MRD-CR/CRi）；1名患者在1個月時達到了部分緩解，隨后在第39天接受了同種異體造血干細胞移植。另外，亙喜生物還將以口頭報告形式匯報GC012F用于復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者治療的首次人體試驗研究結果。目前該數據尚處于保密階段，將會在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會及EHA 2022年會上同步發(fā)表。自從靶向BCMA的西達基奧侖賽被FDA批準上市外，復發(fā)或難治性多發(fā)骨髓瘤患者這個群體就受到大家的格外重視，對于這一血液系統的第二大常見惡性腫瘤，CAR-T療法無疑給癌友們提供了新的治療選擇！ 目前無癌家園也正有兩款針對多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法正在臨床招募中，想要參加的患者可提交病理報告、治療經歷、出院小結等資料至無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）初步評估病情。 總緩解率達88%，晚期癌癥患者有救了！雙靶點新型CAR-T療法突出重圍 2021年7月26日，著名國外醫(yī)學雜志《Nature Medicine》上刊登了關于雙特異性靶點CD22-CD19-CAR-T細胞療法的最新治療數據！效果著實亮眼！此次研究共納入39例患者，包括22名高危大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者和17名急性B細胞淋巴細胞白血?。˙-ALL）患者。需要強調的是，所有患者均是在多項治療后疾病進展的情況下接受雙特異性靶點CD22-CD19-CAR-T細胞療法。急性B細胞淋巴細胞白血病患者在接受治療后28天的反應如下：其中14例患者為完全緩解，完全緩解率為82%；剩下的3例患者均為部分緩解。其中有一例患者在接受6個月的治療后病情得到顯著改善，達到完全緩解，使整體的總緩解率上升至88%。如下圖所示 SA08患者的PET（正電子發(fā)射斷層掃描）影像圖急性B細胞淋巴細胞白血病患者的中位隨訪時間為9.3個月，患者的中位總生存期為11.8個月，無進展生存期為5.8個月。
高危大B細胞淋巴瘤患者主要評估接受治療3個月后的效果，總體反應率為62%，完全緩解率為29%。平均中位隨訪時間為10個月，中位總生存期為22.5個月，并且可能會隨著隨訪時間的繼續(xù)而延長。另外研究人員對腫瘤樣本可以評估的患者進行了ct DNA檢測，其中在持續(xù)緩解的患者體內未檢測到ct DNA，而臨床進展的患者則出現了ct DNA升高的情況，這也表明ct DNA對于判斷治療后患者的反應有著對應的指導意義。此項研究中最常見的CD19和CD22是最常見的靶點組合。CD22是唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素（Siglecs）家族成員之一，也是B細胞表面抑制性輔助受體之一。其限制性地表達于成熟B細胞和大多數惡性B淋巴瘤細胞表面，使其成為了自身免疫疾病和B細胞惡性腫瘤治療的熱門靶點之一。CD19/CD22的靶點組合可以覆蓋原發(fā)與復發(fā)的B細胞惡性血液腫瘤患者的各種細胞亞群。即使在CD19丟失的情況下，CD19/CD22 CAR-T還可以通過結合CD22來控制疾病，防止疾病進展和腫瘤復發(fā)；而腫瘤細胞同時丟失兩個靶點的可能性很低。目前，國內有不少公司正在開發(fā)CD19/CD22靶向的雙靶點CAR-T，例如馴鹿醫(yī)療、恒潤達生、北恒生物、優(yōu)卡迪、亙喜生物、森朗生物等。“三叉戟”CAR-T療法誕生！多靶點齊下對抗血液瘤 三叉戟在捕魚時比長矛更精確且更具殺傷力。同樣，經過工程改造產生“三叉”CARs的T細胞比一價CAR-T和可以靶向雙抗原的二價CAR-T細胞能夠更有效地殺死癌細胞。 2020年3月24日，一項新的研究表明，當癌細胞通過各種方式產生抗原丟失等逃避機制時，“三管齊下”的CAR-T細胞或能更好地克服抗原逃逸復發(fā)。為了解決抗原在急性淋巴細胞白血?。ˋLL）中的逃逸問題，洛杉磯兒童醫(yī)院的研究人員設計了一種能同時靶向白血病細胞上的CD19/CD20/CD22三種蛋白的CAR。這就像用三叉戟而非長矛來攻擊癌癥。與逐步對T細胞進行基因修飾的重復過程相比，研究人員認為通過一次性在T細胞的基因組中引入三個CAR基因所存在的插入突變風險更低。這項研究發(fā)現，與CD19CAR-T細胞相比，CD19/20/22CAR-T細胞花費更長的時間尋找并殺死第一個靶細胞。但此后識別和殺死第二、三個靶細胞的時間顯著縮短，因為CD19/20/22CAR-T細胞能夠更有效地引發(fā)癌細胞的凋亡。與CD19CAR-T細胞相比，研究人員還觀察到單個CD19/20/22CAR-T細胞連續(xù)殺死靶細胞的頻率更高，殺死的靶細胞總數更高，并且無效殺傷率也明顯更低。目前，國內正在招募一款針對B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T臨床試驗，這是一款靶向CD19/CD20/CD22的三靶點CAR-T細胞產品，若想參加可提交病理報告、治療經歷及出院小結等資料至無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）。此外，目前還急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血?。═-ALL）、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲狀腺癌等癌種！總緩解率達92.6%，新型CD19/CD20雙靶點CAR-T驚艷ASCO 在2021年ASCO大會上，我國醫(yī)學研發(fā)團隊開展的新型雙特異性CAR-T療法C-CAR039公布了劑量遞增和擴展試驗結果。C-CAR039是一種新型的第二代雙特異性CAR-T，主要靶向CD19和CD20抗原，具有優(yōu)化雙特異性抗原結合域的作用。此次試驗主要是評估C-CAR039在復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性。截至2021年4月20日，已有34例患者接受了C-CAR039輸注。其中28例彌漫大B細胞淋巴瘤患者具有1個月以上的安全性數據，27名患者有有效性評估數據。至截止日期，中位隨訪7個月，最佳總緩解率為為92.6%（25/27），其中完全緩解（CR）率為85.2%（23/25）。在24名彌漫大B細胞淋巴患者中，20例（83.3%）獲得了完全緩解。中位至緩解時間為1.0個月。尚未達到中位緩解持續(xù)時間。該研發(fā)團隊計劃于今年向FDA提交IND（臨床試驗審批），然后根據與FDA溝通結果在2022年上半年啟動Ib期研究。對抗實體瘤面臨諸多困境，多種改造CAR-T療法任重道遠
的確，CAR-T技術在多種血液腫瘤，如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中，表現出不俗的療效，讓許多瀕臨絕境、無藥可治的血癌患者，一大半都獲得了良好的療效。然而，面對占比90%以上的實體瘤治療領域，CAR-T療法同樣存在巨大的臨床需求。值得一提的是，在實體腫瘤方面如消化系統腫瘤領域CAR-T取得了一定的療效，包括食管癌、胃癌、肝癌、結直腸癌、胰腺癌、膽管癌等。而CAR-T療法用于實體瘤的關鍵點就是實體瘤靶點的選擇，目前臨床在研的CAR-T項目涉及的靶點分布情況，以2021年最新的全球癌癥數據為例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等熱門靶點上。相關文章：CAR-T療法進入井噴期！盤點2022年11大實體瘤“明星靶點”，癌癥患者關注的都在這！
臨床CAR-T和商業(yè)CAR-T，有何區(qū)別？臨床CAR-T的招募由醫(yī)藥公司或具有臨床科研資質的醫(yī)院開展，患者需要評估身體狀況、疾病進展等適應癥是否能夠入組，其篩選較為嚴格，除了適應癥外，還要綜合考慮患者的年齡、用藥經歷、既往病史等諸多條件，有一項不符合都無法成功入組。
相比之下，商業(yè)CAR-T的要求就較為寬松，除了符合病情符合適應癥外，再綜合判斷身體條件及疾病進展情況即可，若符合條件且有一定經濟能力的患者，在標準治療失敗后可以嘗試CAR-T療法，這不失為一個新的治療選擇。 需要特別提醒病友們的是，臨床試驗并不適合極晚期的患者，比如進展期的腦轉移患者，體力評分不佳或臥床不起，肝腎功能低下和貧血較嚴重者通常無法入組，需要提升免疫，調整身體狀態(tài)后再進行評估，可以通過無癌家園營養(yǎng)免疫的相關專家尋求改善晚期狀態(tài)的方案。此外，正在接受正規(guī)治療的早期患者也要多關注新藥進展，一旦病情進展，可以尋求新藥的臨床試驗。
1.https://www./news-releases/gracell-biotechnologies-to-present-clinical-data-on-bcmacd19-dual-targeting-car-t-gc012f-in-rrmm-and-b-nhl-and-cd19cd7-dual-directed-allogeneic-car-t-gc502-in-b-all-at-eha2022-congress-301546050.html
2.https:///doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2507 國內細胞免疫治療技術，包括CAR-T細胞（除上市的三款CAR-T外）、樹突細胞疫苗、NK細胞、TILs細胞、TCR-T細胞治療、癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段，未獲準在醫(yī)院正式使用。國內患者可以參加正規(guī)臨床試驗，在醫(yī)生的監(jiān)管下使用，無癌家園網不推薦患者冒然嘗試任何醫(yī)療機構和研發(fā)機構的收費治療。
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