嵌合抗原受體T (CAR-T)療法已經(jīng)成為癌癥治療的一個(gè)革命性的新支柱，特別是在復(fù)發(fā)/難治性b細(xì)胞惡性腫瘤中。隨著在血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面令人印象深刻的臨床結(jié)果，fda批準(zhǔn)了6種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品用于淋巴瘤、白血病和骨髓瘤等適應(yīng)癥。盡管CAR-T細(xì)胞治療有許多優(yōu)點(diǎn)，但存在一些干擾其治療效果的挑戰(zhàn)。與治療有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)仍然是一個(gè)主要問題。此外，治療的持久性差和抗原的逃逸往往導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。2023年即將接近尾聲，在此辭舊迎新之際，我們將介紹2023年來CAR-T研究的進(jìn)展和阻礙血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者有希望的結(jié)果的主要障礙，以及克服這些障礙的一些策略，接下來讓我們跟隨小編一睹究竟。

CAR-T細(xì)胞療法的基本原理

過繼細(xì)胞療法被認(rèn)為是近十年來最有前途的免疫療法之一。隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)步和對CAR-T細(xì)胞療法的深入了解，CAR-T細(xì)胞療法已成為過繼性T細(xì)胞療法的一種優(yōu)越類型。該技術(shù)將單克隆抗體的抗原結(jié)合特性與t細(xì)胞的自我更新和裂解能力相結(jié)合?；颊唑?qū)動(dòng)的t細(xì)胞經(jīng)過基因工程改造，在其表面表達(dá)CAR，在實(shí)驗(yàn)室中繁殖到足夠的數(shù)量，然后重新注入患者體內(nèi)。成功輸注后，改造后的t細(xì)胞在患者體內(nèi)增殖，CAR引導(dǎo)它們識別并摧毀任何含有受體所要結(jié)合的蛋白質(zhì)的腫瘤細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法的研究與獲批情況

CAR-T細(xì)胞研究仍在快速發(fā)展，目前全球正在進(jìn)行900多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。近6種靶向CD19或b細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T細(xì)胞療法已獲得美國食品和藥物管理局(US- fda)的批準(zhǔn)。Tisagenlecleucel (Kymriah?)是一種抗cd19 CAR-T細(xì)胞療法，基于臨床試驗(yàn)證明其能夠根除患有r/r b細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)的兒童癌癥，于2017年獲得美國fda批準(zhǔn)這進(jìn)一步加速了該領(lǐng)域的研究，導(dǎo)致另外三種抗cd19 CAR-T產(chǎn)品的開發(fā):axicabtagene ciloleucel (Yescarta?)，brexucabtagene autoleucel (Tecartus?)和lisocabtagene maraleucel (Breyanzi?)。到目前為止，cd19導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞療法在治療經(jīng)過強(qiáng)化預(yù)處理的r/r白血病和r/r淋巴瘤患者方面取得了顯著進(jìn)展。研究范圍最近擴(kuò)大到包括r/r多發(fā)性骨髓瘤(r/r MM)，這導(dǎo)致fda批準(zhǔn)了兩種抗bcma CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。2021年，idecabtagene vicleucel (Abecma?)被宣布為fda批準(zhǔn)的首個(gè)用于成人r/r MM患者的抗bcma CAR-T細(xì)胞療法，其次是ciltacabtagene autoleucel (Carvykti?)。

挑戰(zhàn)與困難并存

盡管CAR-T治療領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，但仍存在許多臨床和技術(shù)挑戰(zhàn)，限制了CAR-T治療在b細(xì)胞惡性腫瘤之外的擴(kuò)展。有效CAR-T療法的主要障礙包括CAR-T輸注后危及生命的毒性。此外，持久性差、抗原逃逸、治療的免疫排斥以及與復(fù)雜的制造過程有關(guān)的技術(shù)障礙都值得考慮盡管存在許多挑戰(zhàn)，CAR-T細(xì)胞免疫療法仍然是一個(gè)重要的新概念。更多的試驗(yàn)已經(jīng)注冊，以評估其在治療血液病癌癥中的應(yīng)用。

惡性血液病的Car-t細(xì)胞療法

急性淋巴細(xì)胞白血病

事實(shí)證明，抗cd19 CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展是急性淋巴細(xì)胞白血病患者的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)。迄今為止，只有一種靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法tisagenlecleucel被FDA批準(zhǔn)用于治療年輕成年r/r B-ALL患者。盡管CAR-T細(xì)胞療法在治療b細(xì)胞白血病方面取得了相當(dāng)大的成功，但在治療t細(xì)胞惡性腫瘤方面卻遇到了很大的障礙，這主要是由于缺乏合適的靶抗原。到目前為止，針對CD7和CD5的CAR-T細(xì)胞已經(jīng)被開發(fā)出來，并正在T-ALL的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。

慢性淋巴細(xì)胞白血病

2011年，Porter等人描述了CD19-redirected CAR-T療法治療r/r CLL的首次應(yīng)用。當(dāng)給予低至1.5 × 105/kg (n = 2)的劑量時(shí)，兩名研究參與者都達(dá)到了CR.30令人驚訝的是，CAR-T細(xì)胞在最初輸注10年后仍然可檢測到，這表明兩名患者的長期持久性和持續(xù)緩解。與CLL治療臨床反應(yīng)差相關(guān)的另一個(gè)因素是CD19的缺失或下調(diào)。因此，CD20 (NCT03277729)、受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1)以及免疫球蛋白M的Fc受體(Fcμ r)等靶點(diǎn)目前正在研究中。

急性髓系白血病

同種異體造血干細(xì)胞移植(alloHSCT)是目前治療急性髓系白血病(AML)的唯一一種有益且緩解后可治愈的治療方式。由于缺乏AML特異性抗原和眾所周知的CD19抗原的異常表達(dá)，CAR-T治療AML尚未獲得批準(zhǔn)。2013年，Ritchie等人報(bào)道了CAR-T細(xì)胞首次在AML中靶向Lewis Y (LeY)抗原的臨床活性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)CD33和CD123是有希望的靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冊贏ML細(xì)胞上的表達(dá)更高。針對這些靶點(diǎn)開發(fā)的CAR-T細(xì)胞在小鼠異種移植物中顯示出顯著的抗白血病功效。最近，CD70、c型凝集素樣分子-1(CLL-1)、葉酸受體β和fms樣酪氨酸激酶3 (FLT3)也被用于aml的CAR-T研究。

非霍奇金b細(xì)胞淋巴瘤

CAR-T細(xì)胞療法在NHL中顯示出卓越的臨床療效，導(dǎo)致其獲得fda批準(zhǔn)用于一系列淋巴瘤亞型。2017年10月，axis -cel成為美國fda批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療年輕成年DLBCL患者的CD19 CAR-T療法。到目前為止，四種cd19靶向CAR-T療法(Yescarta?，Kymriah?，Tecartus?，Breyanzi?)已獲得fda批準(zhǔn)，用于經(jīng)過兩種或多種全身治療的r/r NHL患者。axis -cel最近在一項(xiàng)國際III期臨床試驗(yàn)中被用于一線化療免疫治療后難治或復(fù)發(fā)不超過12個(gè)月的LBCL患者。軸心細(xì)胞組(n = 180)患者的ORR為83%，而標(biāo)準(zhǔn)治療組(n = 179)患者的ORR僅為50%。與二線常規(guī)治療相比，軸細(xì)胞顯著改善了臨床結(jié)果。這使得FDA批準(zhǔn)其作為成人惡性/惡性LBCL的二線治療藥物。盡管CAR-T細(xì)胞療法具有特殊的應(yīng)答率，但CD19抗原丟失的情況經(jīng)常被報(bào)道。因此，重點(diǎn)已轉(zhuǎn)向探索替代靶抗原。

多發(fā)性骨髓瘤

CAR-T細(xì)胞療法在治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了巨大成功，也正在開發(fā)用于治療MM。BCMA成為目標(biāo)抗原的興趣CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品目前正在接受調(diào)查的大多數(shù)MM。2018年，在首次人體試驗(yàn)中測試的bcma定向CAR-T療法對重度治療的r/r MM (n = 16)顯示出顯著活性，ORR達(dá)到81%，CR為63%。在全球范圍內(nèi)使用BCMA作為研究靶點(diǎn)的近86項(xiàng)試驗(yàn)中，迄今為止只有兩種BCMA導(dǎo)向的CAR-T細(xì)胞療法(idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel)獲得了FDA批準(zhǔn)用于治療r/r MM。然而，針對非bcma靶抗原生成的CAR-T細(xì)胞也顯示出強(qiáng)大的抗骨髓瘤功效。同樣，針對其他表面抗原的CAR-T細(xì)胞，如G蛋白偶聯(lián)受體、C類第5組成員D (GPRC5D)、信號淋巴細(xì)胞激活分子F7 (SLAMF7)和CD138，也取得了一些進(jìn)展，目前有幾個(gè)小組正在進(jìn)行探索。

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中實(shí)施有效car-t細(xì)胞療法的常見障礙

CAR-T細(xì)胞相關(guān)毒性譜

盡管已知CAR-T細(xì)胞可以引起血液惡性腫瘤的持久緩解，但它們的使用往往與嚴(yán)重的不良反應(yīng)有關(guān)。細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)是與CAR-T細(xì)胞輸注相關(guān)的最常見的急性毒性。它是體內(nèi)腫瘤識別后CAR-T細(xì)胞激活后細(xì)胞因子釋放引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)。

腫瘤復(fù)發(fā)

雖然CAR-T細(xì)胞療法有望在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中提供更廣泛的疾病控制，但在初始反應(yīng)后腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生仍然是一個(gè)重要的臨床問題。根據(jù)最初靶向抗原的表達(dá)譜，復(fù)發(fā)可分為抗原陽性或抗原陰性。

治療費(fèi)用過高

CAR-T細(xì)胞療法被認(rèn)為是最昂貴的癌癥治療方案之一。經(jīng)批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法的單劑量費(fèi)用從30萬美元到50萬美元不等，自首個(gè)產(chǎn)品獲批以來一直保持不變不幸的是，該療法的高成本限制了其對社會經(jīng)濟(jì)弱勢階層個(gè)人的可及性和適用性。

提出解決方案，規(guī)避弊端，推動(dòng)car-t治療向前發(fā)展

CAR-T細(xì)胞已經(jīng)顯示出對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的顯著反應(yīng)率，但是這些反應(yīng)的持久性仍有改進(jìn)的余地。因此，上述問題要求開發(fā)安全有效的CAR-T細(xì)胞，同時(shí)生產(chǎn)效率高，成本低。在這種情況下，我們試圖概述潛在的緩解策略，并提供一些實(shí)用的建議，以克服影響最佳治療結(jié)果的障礙。

平衡功效和安全性:利用親和性調(diào)諧CAR用于治療應(yīng)用

CAR-T細(xì)胞輸注后，大量患者出現(xiàn)CRS、ICANS和血液毒性(包括細(xì)胞減少癥和低丙種球蛋白血癥)。因此，控制這些毒性對于CAR-T細(xì)胞的有效治療部署至關(guān)重要。Tocilizumab是一種IL-6受體(IL-6R)拮抗劑，通常被用作嚴(yán)重CRS的一線治療藥物。CRS的癥狀也被證明可以通過幾種全身皮質(zhì)類固醇得到改善。然而，它們的長期使用已被證明會降低CAR-T細(xì)胞的活性和持久性。

優(yōu)化淋巴消耗方案:最大化治療潛力

CAR-T細(xì)胞治療的臨床反應(yīng)與正確的預(yù)輸注治療策略有著內(nèi)在的聯(lián)系。最近的研究結(jié)果表明，在CAR-T細(xì)胞輸注前采用淋巴細(xì)胞清除方案對血液惡性腫瘤患者有益該策略通過消耗患者的內(nèi)源性淋巴細(xì)胞來為CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的植入、擴(kuò)增和存活提供有利的環(huán)境。此外，免疫抑制環(huán)境已被發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)治療持久性，同時(shí)降低免疫原性。

導(dǎo)航組合策略和多靶向治療

聯(lián)合策略可以潛在地提高CAR-T細(xì)胞治療的長期臨床效益。值得注意的是，自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)與CAR-T細(xì)胞的結(jié)合已被報(bào)道在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中提供了相當(dāng)大的應(yīng)答。

創(chuàng)新范式:現(xiàn)成的CAR-T細(xì)胞療法

到目前為止，目前可用的CAR-T細(xì)胞完全是自體治療。大多數(shù)接受CAR-T細(xì)胞治療的人都經(jīng)過了廣泛的預(yù)處理。以前的多種療法會降低T細(xì)胞的質(zhì)量，導(dǎo)致制造失敗，對患者的療效較差。因此，在同種異體環(huán)境中制造CAR-T細(xì)胞可能是一種迷人的方法，在這種環(huán)境中，t細(xì)胞來自一個(gè)不相關(guān)的供體，最好是來自健康志愿者的免疫細(xì)胞。

最新的技術(shù)進(jìn)步

漫長的制造階段、低劣的產(chǎn)品質(zhì)量和高昂的治療費(fèi)用仍然是CAR-T細(xì)胞治療的重大限制，這些問題尚未解決。因此，產(chǎn)品質(zhì)量的提高、制造工藝的進(jìn)步和生產(chǎn)時(shí)間的縮短是必不可少的。

結(jié)論與展望

CAR-T細(xì)胞療法標(biāo)志著治療某些復(fù)發(fā)性或耐藥性血癌患者的重大創(chuàng)新。與其他免疫療法相比，該療法的有效臨床結(jié)果促進(jìn)了從實(shí)驗(yàn)室到床邊的快速轉(zhuǎn)化。然而，盡管在這一領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，但仍有一些問題未得到解決。目前CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的主要障礙需要努力微調(diào)療效和減弱CAR-T細(xì)胞相關(guān)的毒性，以使其在癌癥治療中的廣泛應(yīng)用。