1型先天性淋巴樣細(xì)胞（ILC1s，Type 1 innate lymphoid cells）是一類具有抗腫瘤活性的組織駐留細(xì)胞，其或許在實體瘤免疫監(jiān)視過程中發(fā)揮著重要作用，但目前研究人員并不清楚是否操控ILC1s就能誘導(dǎo)潛在的抗腫瘤免疫反應(yīng)。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Immunology上題為“GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antitumor immunity”的研究報告中，來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了溶血磷脂酰絲氨酸(LysoPS，lysophosphatidylserine)通過其受體抑制自然殺傷性細(xì)胞（NK細(xì)胞）抗腫瘤活性背后的分子機制，同時他們還提出了一種基于受體拮抗作用的新型免疫療法策略。

盡管近年來免疫療法已經(jīng)改變了人類癌癥的治療模式，但其療效仍然有限，患者的反應(yīng)率低于30%，尤其是肝癌和結(jié)直腸癌，這或許就強調(diào)了開發(fā)新型免疫療法并發(fā)現(xiàn)新型靶點的迫切需要；傳統(tǒng)的自然殺傷性細(xì)胞（cNK細(xì)胞）在腫瘤免疫中發(fā)揮著至關(guān)重要的角色，但在穿透腫瘤組織并維持其在腫瘤微環(huán)境中的功能方面卻面臨著一定的障礙。

有意思的是，在肝臟和腸道組織中大量存在的1型先天性淋巴樣細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)能表現(xiàn)出促腫瘤和抗腫瘤的活性，然而，其與cNK細(xì)胞的表型相似性卻阻礙了靶向性療法的開發(fā)，從而讓研究人員對其在腫瘤免疫中的精確功能并不是非常清楚。為了揭開這一奧秘，研究人員開發(fā)了tdTomato-GPR34受體小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GPR34會在1型先天性淋巴樣細(xì)胞上大量表達(dá)，但在cNK細(xì)胞上并不表達(dá)，這就證明，GPR34或能充當(dāng)區(qū)分1型先天性淋巴樣細(xì)胞和cNK細(xì)胞的新型標(biāo)志物。

揭示GPR34在ILC1s和cNK細(xì)胞百分比或功能所扮演的關(guān)鍵角色

通過利用多種皮下腫瘤模型和結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，全身性的GPR34基因缺陷和1型先天性淋巴樣細(xì)胞特異性缺陷均可增加1型先天性淋巴樣細(xì)胞在腫瘤中的比例、數(shù)量和抗腫瘤活性，從而就能抑制腫瘤生長，這也表明，GPR34能通過抑制1型先天性淋巴樣細(xì)胞的抗腫瘤活性來促進(jìn)腫瘤生長。接下來，研究人員探索了GPR34調(diào)節(jié)1型先天性淋巴樣細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫力背后的分子機制，質(zhì)譜分析結(jié)果表明，GPR34的配體LysoPS能在腫瘤間隙液中積累，體外實驗結(jié)果表明，LysoPS能通過cAMP-PKA-CREB通路以GPR34依賴性的方式來抑制1型先天性淋巴樣細(xì)胞的活性。

對腫瘤細(xì)胞中LysoPS合成酶ABHD16A的表達(dá)敲除就能降低腫瘤間隙液中LysoPS的水平，并抑制腫瘤生長，此外，抑制LysoPS的產(chǎn)生還能增加腫瘤中1型先天性淋巴樣細(xì)胞的數(shù)量、比例和抗腫瘤活性。進(jìn)一步研究結(jié)果表明，利用抑制劑阻斷GPR34或能抑制皮下腫瘤模型和結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移模型中的腫瘤生長，此外，將GPR34抑制劑與抗TIGIT抗體結(jié)合或能增強腫瘤療法的療效。

研究者表示，我們識別出了GPR34或能作為1型先天性淋巴樣細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的代謝免疫檢查點，其或能通過靶向作用1型先天性淋巴樣細(xì)胞來提供一種開發(fā)新型免疫療法的新策略，從而就能展示治療對當(dāng)前免疫療法反應(yīng)較差的肝癌和結(jié)直腸癌的強大潛力。綜上，本文研究結(jié)果表明，操控1型先天性淋巴樣細(xì)胞或能誘導(dǎo)強大的抗腫瘤免疫，而且GPR34或能作為一種新型的代謝免疫檢查點，從而有望被靶向作用來開發(fā)基于1型先天性淋巴樣細(xì)胞的新型免疫療法。（生物谷Bioon.com）

參考文獻(xiàn)：

Yan, J., Zhang, C., Xu, Y. et al. GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antitumor immunity. Nat Immunol 25, 2057–2067 (2024). doi：10.1038/s41590-024-01973-z