癌癥的治療已經進入一場革命，一些藥物可以增強T細胞活性，而T細胞可直接識別并清除體內損傷的或癌性的細胞，所以應用這些藥物可驅使患者自身的免疫系統(tǒng)去對抗癌癥。但想過沒，如果那癌性的細胞就是T細胞呢？

近期Wartewig等人在Nature上以Letter形式報道了這一現(xiàn)象，一種廣泛運用的癌癥免疫療法能在小鼠的T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）模型中促進腫瘤進展。

在慢性暴露于病原體時，T細胞的超活化可能會損傷周圍的健康組織。為了保護機體免受其害，T細胞會在表面表達一種受體蛋白，就是大家熟悉的程序性細胞死亡-1（PD-1）。

當PD-1與其配體結合時，PD-1信號就被激活，從而抑制T細胞受體信號，減弱下激的PI3K和PKCθ通路活性，使T細胞失活并變成非增殖狀態(tài)。

但這種保護機制也可以被腫瘤細胞利用，它們通常在表面表達PD-1配體來阻止T細胞應答，從而逃過一劫。

所以對策就是用一種抗體去阻止配體與PD-1結合，重新激活T細胞來對抗腫瘤。這已經成為好幾種癌癥的治療中不可分割的一部分（下圖a）

可是Wartewig等人在研究T-NHL背后的機制時，撞見了PD-1在T細胞相關的癌癥中暗搓搓搞事情。

他們用T-NHL小鼠模型來觀察。該模型中，T細胞的一種亞型被工程改造，以表達一種可引發(fā)人類T-NHL的癌性蛋白。這些T細胞持續(xù)增殖，直至成為癌癥。

作者用基因篩選法，向動物的T細胞中引入隨機突變，發(fā)現(xiàn)用PD-1表達來干預能可靠地降低癌性T細胞的大量增殖。此外，在人類中，編碼PD-1的基因的突變也與更具侵略性的淋巴瘤有相關。

這也好理解，因為在T-NHL中，T細胞就是癌細胞。用PD-1信號來抑制T細胞活性并不會像通常情況那樣保護腫瘤，反而會抑制癌細胞的增殖（上圖b）。反過來說，PD-1信號的缺失會使T細胞的腫瘤如魚得水。

在T-NHL中激活PD-1信號的的PD-1配體，可能來激于任何一種免疫細胞類型，甚至就是從腫瘤細胞來的。

最終，Wartewig等人的實驗表明，用PD-1抗體治療T-NHL模型小鼠，就像本來要對患者做的那樣，會導致癌性T細胞的快速、致命地增殖。這可提醒了抗PD-1療法臨床應用中一種危險的潛在副作用。

抗PD-1治療能在多種實體瘤中能顯著地提高與療法相關的生存率，包括皮膚癌和肺癌。在非T細胞源性的血液腫瘤中，也有證據表明是有利于治療的。

但Wartewig和同事們的工作卻提示，在某些癌癥中，這樣治療卻會使情況變糟。作者們還提示，那些攜帶PD-1突變的人，使用PI3K抑制劑治療可能比用抗PD-1抗體更有利。

這個故事放到人類癌癥的情況中該如何理解呢？

首先，有必要考慮到T細胞的種類也是繁復多樣的，各種亞型都有獨特的功能和特征。近期也有另一個研究表明，PD-1封鎖可激活特定的T細胞亞型，而不是普適于所有T細胞。這說明抗PD-1治療也有可能只當它誘導了導致癌癥的那種T細胞增殖時，才會促進疾病惡化。

其次，抑制PD-1也可能影響到腫瘤環(huán)境中的其他細胞類型，比如巨噬細胞，它們本來是通瘤生長。

PD-1也會在腫瘤相關的巨噬細胞中表達，而PD-1信號會減弱吞噬作用。并且，抗PD-1治療會恢復腫瘤相關巨噬細胞的吞噬作用，減輕腫瘤的負擔。這些數(shù)據表明，在分析抗PD-1的效應時，應把巨噬細胞的作用也考慮到。

此前，抗PD-1療法也被應用于T細胞淋巴瘤的患者，并沒有發(fā)生什么災難性的后果，這也提示其中或許還有另一種機制在搗鬼。也許抑制PD-1會激活其他類型的細胞來與腫瘤做斗爭，又或許它根本沒影響到這些患者中真正導致癌癥的T細胞亞型。

在基于免疫的癌癥療法時代，Wartewig和同事們的工作提出了一個重要的問題：刺激T細胞活性的藥物需要小心研究，確保它們不會激發(fā)癌細胞增殖。

人們仍需要更深入地了解T細胞源性腫瘤中，抑制PD-1所形成的效應背后的機制。要理解它到底是影響了哪種細胞，以及治療后這些細胞獲得了什么異常性狀。這些知識將有助于改善臨床治療，減輕不良反應。

參考資料：

1． Ludin, A. & Zon, L. I. Cancer immunotherapy: The dark side of PD-1 receptor inhibition. Nature 552, 41 (2017).

2． Wartewig, T. et al. PD-1 is a haploinsufficient suppressor of T cell lymphomagenesis. Nature 552, 121 (2017).

3． Lesokhin, A. M. et al. Nivolumab in Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy: Preliminary Results of a Phase Ib Study. J. Clin. Oncol. 34, 2698–2704 (2016).