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PD-1/L1抑制劑免疫療法在同一天被《自然》和《科學》4篇文章警示  PD-1抑制劑可以激活免疫T細胞去識別和消除癌細胞?？墒牵琍D-1抑制劑對癌變T細胞的作用又是怎樣呢？ 德國的Wartewig團隊在《自然》期刊上報道了PD-1抑制劑對T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）非但沒有改善，反而有惡化效果。 在老鼠T-NHL模型中，Wartewig et al. 發(fā)現(xiàn)PD-1的表達很低，而低表達的PD-1能夠降低腫瘤抑制基因PTEN的表達，激活A(yù)KT和PKCq通路，進而導(dǎo)致T細胞不受控制增長。老鼠體內(nèi)試驗表明，基因敲除PD-1或使用PD-1抑制劑都顯著縮短了T-NHL老鼠的壽命。 而在同一天發(fā)表的“PD-1 抑制劑的黑暗面”文章里，作者也提到，PD-1抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于治療T細胞淋巴瘤，而在病人體內(nèi)，并沒有發(fā)現(xiàn)惡化。當然，鑒于只有10位病人參與了這項臨床實驗，不宜過早的樂觀。 還有一點值得注意的是，Wartewig et al. 使用的是特殊T-NHL老鼠模型，而別的基因型T細胞淋巴瘤是否也會受PD-1的負面作用，需要進一步的研究證實。 此外，文章里PD-1抑制劑只用了一個藥劑，不能排除低藥劑量會有不同結(jié)果的可能性。 如圖所示，PD-1/L1 抑制劑激活的免疫系統(tǒng)同時也會攻擊分泌胰島素（紅色）的胰島細胞，這項研究發(fā)表在這周的科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學期刊上。 波士頓兒童醫(yī)院的Paolo Fiorina團隊發(fā)現(xiàn)輸入PD-L1高表達血干細胞可以逆轉(zhuǎn)患有1型糖尿病老鼠的病癥。進一步研究發(fā)現(xiàn)，有控制PD-L1表達的RNA缺陷也存在于1型糖尿病患者細胞中。 與此同時，在馬里蘭州奧克森希爾舉行的癌癥免疫治療學會年會上，耶魯大學免疫專家Kevan Herold指出，PD-1/L1 抑制劑會迅速引起諸如甲狀腺疾病,、結(jié)腸炎和1型糖尿病等問題, 而這些均是源于對患者自身組織的免疫攻擊。 幾年前，第一例患者走進了 Herold的辦公室。她當時55歲, 突然患上了1型糖尿病。奇怪的是，中年人通常更容易患上2型糖尿病，而患上1型糖尿病并不常見。 進一步了解，Herold發(fā)現(xiàn)她患了黑色素瘤, 并在幾周前使用了PD-1抑制劑。在田納西州, 兩名六十歲的男女參加了PD-1/L1和CTLA-4抑制劑治療晚期黑色素瘤的臨床試驗，最后死于心臟的免疫攻擊。 因此，Herold 已經(jīng)聯(lián)系了耶魯大學和加利福尼亞大學舊金山分校 (UCSF) 的腫瘤學家, 要求所有使用免疫檢查抑制劑并患上1型糖尿病的人都轉(zhuǎn)給他。到目前為止他已接收了22名病人。 問題是存在的，但恐慌尚不至于。2017年發(fā)表的一篇綜述里提到，1型糖尿病 （T1DM）的病發(fā)率在接受PD-1/L1抑制劑治療后不到1% （見下圖）。 現(xiàn)階段，PD-1/L1抑制劑免疫療法面臨的幾個棘手問題，在學術(shù)界引發(fā)了廣泛的研究。 例如，解決耐藥性方面，MD 安德森癌癥中心的Sharma 在細胞期刊上發(fā)表了綜述，給出了詳細的總結(jié) (見下圖)。 再如，“冷腫瘤 （腫瘤周圍免疫細胞少）” 轉(zhuǎn)化成 “熱腫瘤 （免疫細胞多）”進而加強藥效的難題，X4 Pharmaceuticals公司正在研發(fā)的CXCR4 抑制劑有望攻破，公司也因此在2017年11月16日得到了2700萬美元的融資。 這四篇文章的發(fā)表，將更多的注意力轉(zhuǎn)移到PD-1/L1抑制劑對T細胞本身的影響，以及對正常功能性細胞的影響上。Aya Ludin和 Leonard Zon在文章中提到關(guān)鍵兩點：第一，PD-1/L1抑制劑對不同T細胞的作用不同，需要區(qū)別對待；第二，PD-1/L1 在非T細胞的免疫細胞上的作用也會連帶影響PD-1/L1抑制劑的藥性。 除此之外，鑒于PD-1/L1抑制劑是把雙刃劍，所以“下刀”的力度（藥物劑量）、準確度 （目標局部殺傷）和時間 （用藥周期）都很重要。而針對不同的腫瘤類型、不同病人的特殊標記物（PD-L1、EGFR等），也應(yīng)該配合聯(lián)合治療，在提高藥效的同時，也最大程度的降低對正常細胞的負面影響。 PD-1/L1抑制劑臨床實驗中的副作用也一直存在，卻較少被研究。 例如：病人在接受治療前，非癌癥疾病和治療效果是否存在某種關(guān)聯(lián)？如果糖尿病、高血壓是常見的副作用，那么治療過程中，是否應(yīng)該及時服用抗高血壓的藥物？是否存在特殊標記物來預(yù)示抑制劑對某些癌癥患者更具危險性？如何找到癌癥治療和這些疾病的治療平衡點？ 制造PD-1/L1抑制劑的公司在臨床試驗中存有病人的血液、活檢和臨床信息。UCSF 免疫學專家、帕克癌癥免疫治療研究所的總裁兼CEO Jeffrey Bluestone曾說，這些信息顯示出誰更容易遭受自身免疫攻擊。他正在檢測這些組織樣本，希望能找到一些潛在和自身免疫相關(guān)聯(lián)的生物標記。 人體是個龐大的有機體，任何一種治療方法必須要從局部跳脫出來，從腫瘤到腫瘤微環(huán)境，從自身到外在，從三維空間到時間。 參考資料： 1. https://www./articles/nature24759 2. https://www./articles/nature24649 3. http://www./news/2017/11/powerful-new-cancer-drugs-are-saving-lives-can-also-ignite-diabetes-or-other-autoimmune 4. http://stm./content/9/416/eaam7543 5. https://www./articles/nrendo.2016.205 6. https://www./boston/2017/11/16/x4-pharma-pulls-in-27m-for-immune-drug-in-cancer-rare-diseases/ 7. www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)30065-X.pdf  本期作者：葉思奧，J.D. |
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