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編者按：2023年1月6日 - 8日，由中華醫(yī)學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會主辦，廈門市醫(yī)學(xué)會承辦的中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會成立30周年大會暨2022年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會學(xué)術(shù)年會在廈門隆重召開。 1月8日上午，美國乙型肝炎基金會醫(yī)療主任Robert G Gish教授進行了有關(guān)“治愈型乙肝新藥研究進展（Update on HBV Cure Program: New Treatments In Development）”的專題報告。肝霖君與您分享精彩內(nèi)容。
一、慢乙肝治療現(xiàn)狀 目前批準的治療乙型肝炎的藥物包括干擾素和核苷兩大類。 慢乙肝的治療目標分為病毒學(xué)抑制、部分治愈（停藥后持續(xù)病毒學(xué)控制）、功能性治愈（臨床治愈：HBsAg清除伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）、完全治愈（cccDNA清除但整合HBV DNA持續(xù)存在）以及根除性治愈（清除所有病毒顆粒），當前完全治愈和根除性治愈還未能實現(xiàn)。
現(xiàn)有療法實現(xiàn)廣泛人群臨床治愈的概率還不夠高。ETV治療5年的HBsAg累積清除率為3.5%，6.6年為5.2%。TDF隨訪7年在HBeAg陽性患者的HBsAg清除率為11.8%，在HBeAg陰性患者的HBsAg清除率為1.3%。PEG IFNα治療初治HBeAg陽性和HBeAg陰性慢乙肝患者的臨床治愈率還不足10%。 慢乙肝患者需要長期治療。但我們從未描述成終身治療，30多種在研新藥和10個以上的抗病毒靶點可能給患者帶來新的希望。 二、治愈型乙肝新藥研究現(xiàn)狀 提升臨床治愈的新型藥物包括直接抗病毒藥物和增強免疫應(yīng)答藥物兩大類。
基于RNA干擾的藥物包括siRNA和ASO，兩者能破壞或干擾HBV pgRNA或mRNA，從而抑制病毒的復(fù)制、組裝以及病毒蛋白、亞病毒顆粒的產(chǎn)生，并間接促進免疫系統(tǒng)重建。
siRNA的代表性藥物包括RG 6346、VIR 2218、AB 729、JNJ 3989等，2 - 12劑的siRNA治療可使HBsAg水平平均下降1.5 - 2 log10 IU/mL，12劑200 mg的JNJ 3989治療結(jié)束時HBsAg降幅高達2.6 log10 IU/mL，但治療期間未觀察到患者實現(xiàn)臨床治愈。
ASO的代表性藥物包括Bepirovirsen等。Bepirovirsen 300 mg每周一次治療24周可分別使28%和29%的核苷經(jīng)治和初治患者實現(xiàn)HBsAg < LLOQ且HBV DNA < LLOQ，可分別使28%和32%的核苷經(jīng)治和初治患者實現(xiàn)HBsAg < LLOQ。但從其減量、停藥的數(shù)據(jù)來看，HBsAg清除率會有明顯的降低，持久性不佳。
核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAM）分為兩類，I類CpAM可引起異常的衣殼結(jié)構(gòu)，如GLS4、RO7049389等；II類CpAM可誘導(dǎo)產(chǎn)生未包裹pgRNA/rcDNA的空衣殼，如ALG-000184、EDP-514、ABI-H0731等。
10 mg、50 mg、100 mg的ALG-000184治療4周可使HBeAg陰性患者的HBV DNA分別降低3.7、3.8、3.2 log10 IU/mL，HBV RNA分別降低1.2、1.9、1.6 log10 copies/mL；100 mg的ALG-000184治療4周可使HBeAg陽性患者的HBV DNA降低4.2 log10 IU/mL，HBV RNA降低3.1 log10 copies/mL。
隨著對更多有潛力CpAMs的開發(fā)，新一代CpAMs對病毒的抑制能力也逐漸增強。NVR3-778 2000 mg可使HBV DNA降低1.4 log10 IU/mL，ABI-H0731 300 mg可使HBV DNA降低2.7 log10 IU/mL，ALG-000184 50 mg可使HBV DNA降低3.8 log10 IU/mL。
RO7049389 + NA在經(jīng)治和初治患者中均未誘導(dǎo)明顯的HBsAg降低；但RO7049389 + PEG IFNα + NA可使初治患者HBsAg平均下降1.39 log10 IU/mL，其中HBeAg陽性患者的下降幅度更大，可達1.64 log10 IU/mL；基線HBsAg ≥ 4 log10 IU/mL的患者相比基線HBsAg < 4 log10 IU/mL的患者HBsAg下降幅度更大，分別為1.72 和0.95 log10 IU/mL。
單克隆抗體VIR-3434是具有多種潛在作用機制的Fc工程抗人HBsAg抗體，可以抑制病毒進入、呈遞并刺激T細胞、清除HBsAg并遞送給樹突狀細胞。注射1劑VIR-3434即可使HBsAg降低2 log10 IU/mL以上。
其他新型免疫制劑包括先天免疫刺激劑如TLR激動劑、免疫抑制通路阻斷劑如PD-1/PD-L1抑制劑以及誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生病毒中和抗體的制劑如治療性疫苗等。
TLR-8激動劑Selgantolimod聯(lián)合TAF治療24周的安全性良好；無患者達HBsAg下降> 1 log10 IU/mL主要療效終點；第48周，Selgantolimod治療組有4例患者（7.4%）出現(xiàn)HBsAg下降≥ 0.5 log10 IU/ml，安慰劑組無；Selgantolimod治療患者在24周隨訪期間HBsAg維持在低水平或繼續(xù)下降。
PD-L1抑制劑ASC22 1.0 mg/kg sc q2w + NA治療24周，其中3例基線HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者（3/7）獲得持續(xù)的HBsAg清除。
治療性疫苗VBI-2601聯(lián)合低劑量IFNα安全性良好，在4劑VBI-2601治療后未觀察到HBsAg的降低或僅有極少的降低（< 0.2 log）。 治療性疫苗VTP-300單藥治療使4例患者的HBsAg降低> 0.3 log（最大降幅1.4 log）；VTP-300聯(lián)合低劑量nivolumab（Group 3，Nivolumab僅在28天加強時聯(lián)用）使4例患者的HBsAg降低> 1 log（最大降幅3.8 log），其中1例患者實現(xiàn)HBsAg清除，所有應(yīng)答在隨訪期間具有持續(xù)性。
總體來看，免疫調(diào)節(jié)劑+/- NA的作用如下： TLR激動劑：適度降低HBV DNA和HBV RNA，對HBsAg的影響輕微； PD-L1抑制劑：HBsAg下降< 0.5 log，其中基線HBsAg ≤ 100 IU/mL患者HBsAg降幅更大（> 1 log10 IU/mL）； 治療性疫苗：抗-HBs應(yīng)答陽性，與PD-L1抑制劑聯(lián)用時初步觀察到具有臨床意義的HBsAg降低。 從現(xiàn)有藥物研發(fā)管線來看，抑制HBV復(fù)制 ± 降低病毒抗原 ± 免疫刺激劑的聯(lián)合治療才更有可能實現(xiàn)慢乙肝的治愈。
RNA抑制能顯著降低HBsAg水平：siRNA停藥 ≥ 1年仍持續(xù)降低HBsAg（1.5 - 2 log）；長期隨訪中出現(xiàn)HBsAg清除的病例；ASO治療結(jié)束時獲HBsAg清除及HBV DNA陰轉(zhuǎn)的患者比例高。 CpAM能顯著降低HBV DNA和HBV RNA水平：病毒抗原減少所映射的對cccDNA的影響可能需要更長期或更有效的CpAM治療。 HBsAg進入抑制劑 + PEG IFNα以及HBsAg釋放抑制劑 + NA + PEG IFNα，兩種療法的初步結(jié)果良好，HBsAg清除率高，但還需進一步研究。 單克隆抗體能快速、有效抑制HBsAg，還需多劑量研究來探索最佳療效和持久性。 初步觀察到免疫調(diào)節(jié)劑對HBsAg有臨床意義的影響。 直接抗病毒藥物+/-免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療實現(xiàn)臨床治愈的發(fā)展?jié)摿薮蟆?/span>
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