1病毒進(jìn)入抑制劑

Myrcludex B是一種人工合成的N端烷基化多肽，由preS1的2-48殘基組成，可與NTCP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合從而抑制HBV進(jìn)入細(xì)胞。最新的臨床2b期研究共納入了60例HBV/HDV合并感染人群，研究表明，單用Myrcludex B相比干擾素有一定優(yōu)勢(shì)，而聯(lián)用則優(yōu)勢(shì)更為明顯。

環(huán)孢菌素A類(lèi)化合物及其衍生物可以抑制親環(huán)素類(lèi)的肽脯氨酸順/反異構(gòu)酶的活性，其可能干擾NTCP介導(dǎo)的HBV或HDV病毒膜轉(zhuǎn)運(yùn)，但也有研究表明其可能與NTCP無(wú)關(guān)。CRV431是環(huán)孢菌素A的化學(xué)改構(gòu)產(chǎn)物，降低了其免疫抑制作用，增強(qiáng)了與親環(huán)素的結(jié)合能力。研究發(fā)現(xiàn)，CRV431在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中減少了多種HBV相關(guān)的感染性標(biāo)志物（包括HBV DNA、 HBsAg、HBeAg和細(xì)胞對(duì)HBV的攝?。┑乃?，表明其具有成為抗HBV藥物的潛力。近期研究還發(fā)現(xiàn)，CRV431可以降低來(lái)源于多種不同器官的成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)分子，膠原蛋白和纖連蛋白的產(chǎn)生，具有在多種疾病中發(fā)揮抗纖維化的作用。目前該項(xiàng)目已經(jīng)準(zhǔn)備進(jìn)行臨床2期研究。

另外，上海賀普藥業(yè)研發(fā)的賀普拉肽也是通過(guò)阻斷NTCP受體而阻止病毒感染。賀普拉肽完成了隨機(jī)、雙盲、空白對(duì)照的劑量遞增1期臨床研究，結(jié)果顯示，藥物安全性良好，獲得了臨床推薦劑量并觀察到膽汁酸升高呈劑量依賴關(guān)系，尚未披露賀普拉肽如何避免膽汁酸升高的副作用。目前該項(xiàng)目正在進(jìn)行臨床2/3期研究。

2衣殼抑制劑

莫非賽定（GLS4）是由東陽(yáng)光藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一款衣殼蛋白裝配抑制劑，其在美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2019年會(huì)上公布了2a期研究結(jié)果。該研究共招募了20例HBV患者，分別接受每日2次（A組）或3次（B組）GLS4（120 mg）聯(lián)合利托那韋（RTV, 100 mg）的治療。24周治療后，A組和B組受試者HBV DNA水平最大平均降幅為3.13  log IU/ml vs 4.37 log IU/ml, HBsAg水平最大平均下降了0.18   log IU/ml  vs 0.42 log IU/ml, HBeAg水平最大平均下降了0.56   log IU/ml  vs 1.01 log IU/ml, pgRNA水平平均下降了2.82   log IU/ml  vs 2.47 log IU/ml, HBcrAg水平平均下降了1.42 kU/ml vs 1.53 kU/ml。GLS4/RTV在HBV患者中耐受良好，大部分不良事件均較輕，且無(wú)劑量限制毒性。目前，已經(jīng)啟動(dòng)了更大規(guī)模的臨床2b期試驗(yàn)來(lái)評(píng)估GLS4聯(lián)合RTV和恩替卡韋對(duì)比恩替卡韋單藥給藥96周后帶來(lái)的優(yōu)勢(shì)。

JNJ6379是Janssen公司研發(fā)的一款衣殼蛋白裝配抑制劑。研究表明，JNJ6379可誘導(dǎo)形成形態(tài)完整的病毒衣殼，但衣殼中缺乏病毒的基因組，這種作用也被稱(chēng)為空殼化作用。據(jù)公布在亞太肝病學(xué)會(huì)2018年會(huì)上的數(shù)據(jù)，該研究共分為5組（JNJ6379, 25 mg, 1次/d, n=8; 75 mg, 1次/d, n=8; 150 mg, 1次/d, n=9; 250 mg, 1次/d, n=9;安慰劑, 1次/d, n=14）。治療時(shí)間為4周，觀察周期為給藥結(jié)束后8周。在給藥結(jié)束第4周時(shí)，25 mg給藥組HBV DNA相比基線的平均變化值為-2.16 log IU/ml，75 mg給藥組為-2.89 log IU/ml, 150 mg給藥組為-2.70 log IU/ml，250 mg給藥組為-2.70 log IU/ml，安慰劑組為-0.11 log IU/ml。在第8周時(shí)，25 mg給藥組HBV DNA相比基線的平均變化值為-0.27 log IU/ml，75 mg給藥組為-1.71 log IU/ml，150 mg給藥組為-1.51 log IU/ml，250 mg給藥組為-2.19 log IU/ml，安慰劑組為-0.05 log IU/ml。對(duì)于HBV RNA的變化，在治療4周后第1天，25 mg給藥組HBV RNA相比基線的平均變化值為-2.30 log 拷貝/ml，75 mg給藥組為-1.85 log 拷貝/ml，150 mg給藥組為-1.83 log 拷貝/ml，250 mg給藥組為-1.43 log 拷貝/ml，安慰劑組為0.02 log 拷貝/ml。在該研究中，沒(méi)有觀察到HBsAg和HBeAg的變化。JNJ6379耐受性良好。JNJ0440是Janssen公司另一個(gè)衣殼抑制劑，比JNJ6379活性更高，目前正在進(jìn)行1期臨床研究。

RG7907（RO7049389）是由Roche公司開(kāi)發(fā)的第一類(lèi)核心蛋白質(zhì)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。據(jù)最新公布的數(shù)據(jù)顯示，該研究共分3組（200 mg, 2次/d, n=7; 400 mg, 2次/d, n=7, 進(jìn)食狀態(tài); 600 mg, 1次/d, n=7, 空腹?fàn)顟B(tài)），用藥時(shí)間為28 d。所有隊(duì)列均顯示HBV DNA和HBV RNA顯著下降。給藥結(jié)束后，在200 mg給藥組中HBV DNA的平均降低幅度為2.7 log IU/ml，而400 mg給藥組為3.2 log IU/ml，600 mg給藥組為2.9 log IU/ml。對(duì)于HBV RNA水平，200 mg給藥組中HBV RNA的平均降低幅度為1.6 log拷貝/ml，400 mg給藥組為2.3 log 拷貝/ml。在給藥28 d期間，HBsAg或HBeAg的水平?jīng)]有顯著變化。RG7907的耐受性良好。目前正在進(jìn)一步評(píng)估該藥與其他藥物聯(lián)合治療的結(jié)果。

Assembly bio公司也在開(kāi)發(fā)一系列衣殼抑制劑，包括ABI-H0731、ABI-H2158、ABI-H3733。在HBeAg陽(yáng)性CHB患者中給藥ABI-H0731（300 mg）+恩替卡韋治療24周的結(jié)果顯示，在初治患者（202研究）中，與單獨(dú)使用恩替卡韋相比，聯(lián)合用藥組患者HBV DNA降低明顯（5.94 vs 3.99，P＜0.005）, HBV RNA也降低明顯（2.54 vs 0.61，P＜0.005）。在恩替卡韋經(jīng)治患者（201研究）中，使用ABI-H0731（300 mg）加恩替卡韋治療24周，聯(lián)合用藥相比恩替卡韋單藥治療患者未檢測(cè)到HBV DNA的比例為83% vs 0，達(dá)到HBV RNA＜200拷貝/ml的患者比例分別為50%和0，達(dá)到HBeAg的降低值≥0.5 log 的患者比例為17% vs 0，而HBsAg在聯(lián)合給藥組和恩替卡韋單藥組均沒(méi)有明顯降低。在24周治療結(jié)束再繼續(xù)給藥ABI-H0731（300 mg）加核苷（酸）類(lèi)似物聯(lián)合治療至最長(zhǎng)52周（211研究），在第48周時(shí)，聯(lián)合給藥組HBV DNA的平均降幅為6.3 log，HBV pgRNA的平均降幅為3.0 log。但是HBsAg的降低仍不明顯，只有一個(gè)患者取得了0.5 log的降低。Assembly bio開(kāi)發(fā)的ABI-H2158是第二代衣殼抑制劑，在100 mg,1次/d治療15 d后，HBV DNA的平均降幅為2.3 log IU/ml，HBV pgRNA的平均降幅為2.1 log IU/ml，目前該藥1b期臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行當(dāng)中。該公司第3個(gè)衣殼抑制劑ABI-H3733目前還在臨床前研究階段，初步結(jié)果表明其對(duì)于降低cccDNA的效果要優(yōu)于ABI-H0731。

此外，其他在研的衣殼抑制劑項(xiàng)目還有QL-007、AB-836、ZM-H1505R、EDP514、AK0605、ALG-000184等，均處于相對(duì)早期研究階段。

3核酸干擾藥物或其他核酸藥物

自從RNA干擾現(xiàn)象和機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，利用該技術(shù)研發(fā)各種治療藥物一直是人們追求的目標(biāo)。但是核酸的體內(nèi)穩(wěn)定性、遞送、脫靶等問(wèn)題也一直是橫亙?cè)谄涑伤幍缆飞系恼系K。近年來(lái)相關(guān)新技術(shù)不斷涌現(xiàn)并取得突破性進(jìn)展，已陸續(xù)有核酸藥物通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批走向市場(chǎng)，這一領(lǐng)域也迎來(lái)前所未有的發(fā)展機(jī)遇。

ARO-HBV（JNJ3989）是由Arrowhead公司研發(fā)的核酸干擾藥物。在臨床研究中，在HBeAg陽(yáng)性或陰性，以及未經(jīng)治或用核苷（酸）類(lèi)似物治療患者中，每月1次皮下給藥，共給藥3次，劑量分別為25、50、100、200、300、400 mg。在給藥后的113 d，HBsAg平均降低值（log IU/ml）分別為1.00 (25 mg組, n=8)、1.18 (50 mg組, n=8)、1.54 (100 mg組, n=8)、1.71 (200 mg, n=7)、1.48 (300 mg, n=8)、1.75 (400 mg, n=8)。所有患者都達(dá)到了HBsAg降低1個(gè)log的目標(biāo)，并且該效果能在最后一次給藥后持續(xù)4個(gè)月以上。治療后80%的患者HBsAg最低值≤100 IU/ml，35%的患者HBsAg最低值≤10 IU/ml，12.5%的患者HBsAg最低值≤1 IU/ml。后續(xù)增加給藥頻次，即每?jī)芍芑蛎恐?00 mg劑量，或者每周劑量200 mg或300 mg, 研究結(jié)果都證實(shí)更頻繁的用藥并沒(méi)有增加HBsAg降低的速度和程度。在該研究中，HBV DNA、HBV RNA、HBeAg和HBcrAg水平也有一定降低。Arrowhead和Janssen公司也探索了JNJ3989聯(lián)合用藥的潛力，在最新公布的JNJ3989+JNJ6379聯(lián)合核苷（酸）類(lèi)似物藥物的隊(duì)列研究結(jié)果中，所有12例患者都達(dá)到了HBsAg降低1.0 log IU/ml的目標(biāo)。并且在HBeAg陽(yáng)性（n=4, 平均最低值為-1.52 log IU/ml）或陰性患者（n=8, 平均最低值為 -1.76 log IU/ml）中這一效果無(wú)差異。所有患者的基線HBsAg＞100 IU/ml，但在治療12周后，所有患者的HBsAg＜100 IU/ml。目前該品種可能會(huì)擴(kuò)大研究病例數(shù)，繼續(xù)探索在CHB患者中的有效性和安全性。

此外，目前在研的核酸干擾品種還有AB729、VIR-2218、RG6346、SR016、STSG-002、BB-103等。

反義核酸通過(guò)靶向特定DNA或mRNA序列來(lái)使靶標(biāo)蛋白的表達(dá)降低從而發(fā)揮治療作用。GSK公司的兩項(xiàng)反義核酸HBV治療藥物GSK3389404（GSK404）和GSK3228836（GSK836）目前正在進(jìn)行臨床2期研究。GSK836為單純的反義寡核苷酸，而GSK404是GalNAc偶聯(lián)的反義核酸分子。HepDART 2019大會(huì)公布的結(jié)果顯示，在未接受過(guò)治療的HBV DNA≥2×103 IU/ml的CHB受試者中進(jìn)行了GSK836的臨床2a期研究。在第1、4、8、11、15和22天通過(guò)皮下注射GSK836 150 mg（n=6）、300 mg（n=12）與安慰劑（n=6）進(jìn)行治療，持續(xù)4周。初步評(píng)估在第29天進(jìn)行。此后，所有受試者均接受替諾福韋治療6個(gè)月。GSK836表現(xiàn)出與劑量相關(guān)的HBsAg降低。在第29天時(shí)，150 mg［每月總劑量（TMD）=900 mg）］和300 mg（TMD=1800 mg）劑量組，HBsAg平均值與基線相比的變化分別為-0.50 log IU/ml和-1.55 log IU/ml。3名受試者的HBsAg降低大于3.0 log IU/ml，其中2名受試者的HBsAg水平降至定量限以下，在反義寡核苷酸治療停止后至少28 d和102  d，HBsAg仍低于定量下限。

另外，對(duì)于GSK404的臨床2a期研究則在穩(wěn)定接受核苷（酸）類(lèi)似物治療的HBeAg陽(yáng)性或陰性CHB受試者中進(jìn)行。受試者被隨機(jī)分為接受安慰劑或GSK404 30 mg、60 mg、120 mg (均為每周用藥1次)或120 mg (每2周1次給藥)皮下注射，共12周，給藥結(jié)束繼續(xù)觀察至24周。在第85天，平均HBsAg降低值分別為0.02 log IU/ml（安慰劑組，n=10）、0.13 log IU/ml（30 mg每周1次給藥組，n=6）、0.34 log IU/ml（60 mg每周1次給藥，n=20）、0.44 log IU/ml（120 mg每2周1次給藥組，n=15）和0.75 log IU/ml（120 mg每周1次給藥組，n=15）。在第85天，共3例受試者的HBsAg的降低值超過(guò)1.5 log，60 mg每周1次給藥組（1.54 log）、120 mg每周1次給藥組（2.72 log）和120 mg每2周1次給藥組（2.37 log）各1例。并無(wú)受試者的HBsAg降至檢測(cè)限以下。此外，在給藥結(jié)束后至第169天，受試者的HBsAg水平又恢復(fù)至治療前基線水平。有2例患者出現(xiàn)ALT升高，被認(rèn)為與HBsAg的下降有關(guān)。在該研究中藥物耐受性良好。但未結(jié)合GalNAc的GSK836觀察到更強(qiáng)的劑量相關(guān)性HBsAg水平降低，更多機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

RG6084和RG6217是Roche在研的兩款鎖核酸產(chǎn)品，目前在臨床1期研究當(dāng)中。

4HBsAg抑制劑

Roche公司在近年來(lái)通過(guò)基于表型的高通量篩選得出了一系列全新結(jié)構(gòu)的能降低HBsAg水平的新結(jié)構(gòu)小分子（專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)為WO2015113990、WO2016107832、WO2016177655、 WO2016023877、WO2019110589等）。RG7834便是通過(guò)基于表型的高通量篩選后優(yōu)化得到的小分子，在dHepaRG細(xì)胞中，RG7834能夠有效抑制HBV抗原HBsAg、HBeAg和HBV DNA, IC50值分別為2.8 nmol/L、2.6 nmol/L和3.2 nmol/L。針對(duì)RG7834這一全新結(jié)構(gòu)的HBsAg抑制劑分子，從專(zhuān)利檢索可以看到較多公司也進(jìn)行了研究，包括Gilead（WO2018144605）、廣生堂（WO2018161960）、銀杏樹(shù)藥業(yè)（WO2018019297）、愛(ài)科百發(fā)（WO2018130152）等。RG7834進(jìn)展到臨床1期研究階段，但目前已終止，具體原因未披露。

Rep2139是由含有40個(gè)堿基的一段ACAC重復(fù)序列組成的，化學(xué)修飾包括核糖2’位羥基甲基化，胞嘧啶5位甲基化和硫代單磷酸酯。Rep2165則是在Rep2139的基礎(chǔ)上在特定位置替換了3個(gè)未經(jīng)化學(xué)修飾的核糖腺苷（圖1a中下劃線位置），可以增加對(duì)藥品的清除。在臨床2期研究Rep 401中（圖1b），共招募40位患者，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各20例。在前24周，采用替諾福韋（TDF, Viread）治療，300 mg口服，每日1次。接下來(lái)24周，實(shí)驗(yàn)組采用Rep2139-Mg或者Rep2165-Mg（250 mg, 靜脈注射, 每周1次）+TDF（300 mg, 口服, 1次/d）+干擾素（Pegasys, 180 μg, 皮下注射, 每周1次）一直治療至第72周。而對(duì)照組在后續(xù)的24周采用TDF+干擾素治療，劑量和給藥頻率同上，在第48周全部患者采用和實(shí)驗(yàn)組一樣的給藥方案，增加Rep 2139-Mg或者Rep 2165-Mg的給藥方案直至96周為止。

結(jié)果如圖2所示，在完成治療之后進(jìn)行了大于24周的隨訪患者中（36例），HBsAg＜1000 IU/ml的患者比例為72%，HBsAg＜1 IU/ml的患者比例為50%，HBsAg≤最低檢測(cè)限(LLOQ, 0.05 IU/ml)的患者比例為42%，實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者比例為53%。HBV DNA水平≤2000 IU/ml的患者比例為78%，檢測(cè)不到HBV DNA的患者比例為47%。實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)控制（HBV DNA≤2000 IU/ml, ALT復(fù)常）的患者比例為39%。實(shí)現(xiàn)功能性治愈（HBsAg＜LLOQ, HBV DNA 低于檢測(cè)下限,ALT復(fù)常）的患者比例為39%。臨床獲益并不再需要藥物治療（進(jìn)展低風(fēng)險(xiǎn)，減少肝細(xì)胞癌的發(fā)生）的患者比例為78%。此外，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Rep 2139和Rep 2165對(duì)于病毒學(xué)指標(biāo)影響的差別。

此外，在早期進(jìn)行的臨床研究Rep 301-LTF中，已有11例患者完成治療并隨訪達(dá)到3年~3年半。在這些患者中，ALT指標(biāo)正?；幕颊弑壤秊?3%，肝硬度中值正?；蚪档偷幕颊弑壤秊?4%，實(shí)現(xiàn)HBsAg＜1 IU/ml的患者比例為55%，實(shí)現(xiàn)HBsAg≤LLOQ（0.05 IU/mL）的患者比例為42%，實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者比例為36%。HDV RNA相比基線降低大于2 log的患者比例為82%，檢測(cè)不到HBV RNA的患者比例為64%。在實(shí)現(xiàn)了HBV RNA持續(xù)陰性的患者中（共7例），HBV DNA≤2000 IU/ml的患者比例為100%，檢測(cè)不到HBV DNA的患者比例為71%，實(shí)現(xiàn)HBV病毒學(xué)控制（HBV DNA≤2000 IU/ml,ALT正常）的患者比例為43%，實(shí)現(xiàn)HBV功能性治愈（HBsAg＜LLOQ, HBV DNA檢測(cè)不到, ALT正常的患者比例為57%（4/7），實(shí)現(xiàn)HBV臨床獲益不需再藥物治療（定義同前）的患者比例為100%。在上述臨床研究中，患者的ALT升高明顯，但總膽紅素、白蛋白以及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值沒(méi)有出現(xiàn)明顯變化。研究人員發(fā)現(xiàn)ALT的升高和HBsAg發(fā)生3個(gè)log值的下降以及實(shí)現(xiàn)功能性治愈是正相關(guān)的。下一步Replicor公司希望能實(shí)現(xiàn)皮下給藥，并且希望找到新的免疫調(diào)節(jié)藥物來(lái)進(jìn)行組合而提高治愈率。

從該結(jié)果也可看出，NAPs對(duì)于降低HBsAg的效果相比其他類(lèi)型的藥物具有一定優(yōu)勢(shì)，但具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步明確和探討。

5免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑目前在研項(xiàng)目（除疫苗外）主要集中的靶點(diǎn)為T(mén)LR7、TLR8、PD-L1以及PD-1等。

針對(duì)TLR7靶點(diǎn)，Gilead公司曾開(kāi)發(fā)Vesatolimod（GS-9620）。在一項(xiàng)臨床2期多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究中評(píng)估了Vesatolimod在初治CHB患者中的有效性和安全性。研究納入192例患者，根據(jù)HBeAg狀態(tài)和轉(zhuǎn)氨酶水平按照2∶2∶2∶1的比例隨機(jī)分為4組，分別接受Vesatolimod 1 mg、2 mg、4 mg或安慰劑治療，每周1次給藥，共12周。同時(shí)所有受試者使用每日1次的替諾福韋300 mg，共48周。第24周時(shí)，給藥組中只有10例患者（6%）HBsAg經(jīng)歷了0.5 log的降低，而安慰劑組降低的比例為11%，沒(méi)有患者HBsAg消失。3例患者在第48周時(shí)發(fā)生了HBeAg消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換，其中2例發(fā)生在安慰劑組。由于Vesatolimod對(duì)于HBV病毒學(xué)指標(biāo)的改變并不明顯，治療HBV感染相關(guān)研究已終止。

正大天晴和強(qiáng)生公司也聯(lián)合開(kāi)發(fā)一款TLR7激動(dòng)劑JNJ-4964（TQ-A3334）。在健康受試者中進(jìn)行的單劑量遞增1期臨床研究中，從0.2 mg到1.8 mg的劑量都是耐受的，并且當(dāng)劑量超過(guò)0.2 mg時(shí)，單次給藥都能劑量相關(guān)性的引起相關(guān)細(xì)胞因子和趨化因子的應(yīng)答，包括ISG（MX1、ISG15、OAS1），IFN-γ，IP-10，IL-1RA和MCP-1。目前，JNJ-4964仍在進(jìn)行臨床1期研究。

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2019年會(huì)議上，Gilead公布了針對(duì)TLR8靶點(diǎn)的Selgantolimod（GS-9688）2期研究結(jié)果。該研究為多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，48例HBeAg陽(yáng)性或陰性CHB患者按照2∶2∶1的比例隨機(jī)分為3組，分別接受：每周1次3.0 mg GS-9688加口服核苷（酸）類(lèi)似物藥物; 每周1次1.5 mg GS-9688加口服核苷（酸）類(lèi)似物藥物; 安慰劑加口服核苷（酸）類(lèi)似物藥物。療程為24周，觀察期24周，觀察期繼續(xù)使用口服核苷（酸）類(lèi)似物藥物。在第24周時(shí)，1.5 mg給藥組有1例HBeAg陰性受試者HBsAg下降大于1 log IU/ml，3.0 mg給藥組有1例HBeAg陰性受試者HBsAg消失。1.5 mg給藥組有1例HBeAg陽(yáng)性受試者HBeAg消失?？诜礼S-9688對(duì)CHB患者耐受性良好。治療48周的研究結(jié)果仍在評(píng)估中。

6 其他項(xiàng)目

關(guān)于cccDNA抑制劑，Gilead曾開(kāi)發(fā)過(guò)一款KDM5抑制劑GS-5801，臨床前研究表明，在HBV感染的PHH細(xì)胞中，GS-5801針對(duì)HBV RNA的抑制率EC50為0.043 μmol/L, 針對(duì)HBV DNA的EC50為0.065 μmol/L, 針對(duì)HBeAg的EC50為0.154 μmol/L, 針對(duì)HBsAg的EC50為0.142 μmol/L。該項(xiàng)目曾進(jìn)展到臨床1期研究階段，但目前已終止，未披露具體原因。目前，cccDNA抑制劑還有CHR-101、BSBI-25在研，均處于臨床前研究階段。

此外，亞盛醫(yī)藥的細(xì)胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）抑制劑APG-1387治療CHB也已進(jìn)入臨床1期研究。Arbutus公司也在開(kāi)發(fā)下一代直接靶向于RNA的小分子藥物，目前還在先導(dǎo)優(yōu)化階段。Enyo公司開(kāi)發(fā)的FXR激動(dòng)劑EYP001也進(jìn)入了臨床2期研究階段，研究中耐受性良好，但未觀察到明顯的HBV病毒學(xué)指標(biāo)的改變?；蚓庉嫰煼ǎ?span style="max-inline-size: 100%;margin: 0px;padding: 0px;cursor: text;font-size: 16px;color: #c00000;">EBT-106、ARCUS-HBV），細(xì)胞療法（LTCR-H2-1、 IMMTav）等也都在治療CHB領(lǐng)域進(jìn)行早期嘗試。

綜上所述，目前在研的不同類(lèi)型的抗HBV藥物均有不同程度的治療效果，但還需要大型2期或3期臨床研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。由于針對(duì)HBV生命周期或宿主的不同靶點(diǎn)，不能簡(jiǎn)單的從單一指標(biāo)的改變來(lái)評(píng)判孰優(yōu)孰劣。同時(shí)也應(yīng)當(dāng)看到，不同機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用仍是今后研發(fā)的策略，包括靶向宿主的免疫調(diào)節(jié)藥物。雖然CHB的治愈之路依然充滿挑戰(zhàn)，但曙光就在前方。