免疫療法藥物 Inarigivir soproxil (SB 9200) 是 Spring Bank 公司開發(fā)用于慢性乙型肝炎治療的一款小分子二核苷酸，是 SB 9000 的前藥。該藥具有兩種抗病毒作用機(jī)制：1）選擇性激活宿主位于細(xì)胞質(zhì)的兩種先天性免疫蛋白——視黃酸誘導(dǎo)基因（RIG-I）和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2 (NOD-2)，通過它們參與病毒核酸識別的作用刺激感染細(xì)胞內(nèi)的干擾素(IFN)產(chǎn)生和誘導(dǎo)先天性免疫。2）通過阻斷HBV聚合酶和前基因組RNA（pgRNA）的相互作用直接抑制病毒復(fù)制。在土撥鼠肝炎病毒模型中，Inarigivir 表現(xiàn)出對 WHV DNA 和 WHV 表面抗原 (WHsAg)具有抑制作用。Inarigivir 給藥 12 周后再用4周恩替卡韋觀察到 6.4 log10 WHV DNA 和 3.3 log10 WHsAg 降低。2019年，Inarigivir 在進(jìn)行的 Phase 2b 期 CATALYST 試驗中（評估400mg劑量）觀察到有7名慢乙肝患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（相對詳細(xì)數(shù)據(jù)可查看：EASL2020：致1死6“重傷” 在研乙肝新藥 Inarigivir 2期臨床被迫終止），最終在年底 Spring Bank 公司被迫宣布終止該藥物的臨床研究。彼時 Spring Bank 還推出過兩款用于慢乙肝治療的嵌合反義寡核苷酸（CASOs）藥物 SB 527 和 SB 539 ，并且有初步臨床前研究數(shù)據(jù)公布，后經(jīng)權(quán)衡，Spring Bank還是決定放棄了這兩款藥物的開發(fā)并徹底退出了慢乙肝新藥領(lǐng)域的研發(fā)。而如今 Spring Bank 公司也已更名......研究人員近期發(fā)表了 Inarigivir soproxil (SB 9200) 在未經(jīng)治慢乙肝患者中進(jìn)行的 phase 2 期臨床研究結(jié)果。該項 phase 2 期臨床研究是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，在加拿大、韓國、香港和臺灣進(jìn)行。受試者要求 HBeAg 陽性（HBV DNA >2000 IU/ml）或陰性（HBV DNA >20?000 IU/ml），ALT高于正常值但低于5倍ULN或不高于200 U/L。研究包含4個劑量隊列（25，50，100 和 200mg；各隊列 N=20），受試者接受按照 4:1 比例接受每日一次口服 Inarigivir 或安慰劑治療12周。在經(jīng)過12周的治療后，所有患者使用替諾福韋（TDF）再治療12周。研究主要終點為安全性和耐受性，有效性為基線至第12周的 HBV DNA log10 IU/ml 變化。次要終點包含 HBV DNA 從基線至第2、4、8、14、24周的變化；HBsAg, HBV RNA 和 HBeAg 相較于基線變化；HBsAg 陰轉(zhuǎn)和 anti-HBs 血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及 HBeAg 陰轉(zhuǎn)和 anti-HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者比例。總共納入80名慢乙肝患者作為受試者。患者年齡18 ~ 64歲，中位年齡40.0歲。大多數(shù)患者為男性(61.3%)和亞洲人(96.3%)。接受Inarigivir 200mg 治療的患者中位年齡較高 49.0歲。接受 Inarigivir 50 mg 和200 mg治療的患者中男性受試者比例最高(87.5%)、女性受試者比例最高(53.3%)，49例 HBeAg 陽性，31例 HBeAg陰性。超過90%的患者完成用藥治療(≥85%的劑量)，98%的患者完成了研究。從基線至第12周的HBV DNA log10 IU/ml變化參見下圖
最小二乘法（Least squares）平均 HBV DNA 下降幅度隨著藥物劑量的增加而增加，從 Inarigivir 25 mg組的 0.6116 log10 IU/ml 到 Inarigivir 200 mg 組的1.5774 log10 IU/ml ，而安慰劑組為0.0352 log10 IU/ml。在HBeAg 陽性和陰性患者亞組中也觀察到HBV DNA反應(yīng)的劑量比例反應(yīng)，尤其是 HBeAg 陰性患者?；€HBsAg水平<4 log10 IU/ml的患者與HBsAg水平≥4 log10 IU/ml的患者相比，HBV DNA降低幅度明顯更大。一般而言，所有 Inarigivir 治療組的LS平均HBV RNA下降隨時間的推移更大，但未觀察到確切的劑量相關(guān)趨勢。所有 Inarigivir 治療組的LS均值在第12周較基線下降幅度最大(范圍為0.3856至0.5794 log10 copies/ml)。從基線到第12周，安慰劑組的LS平均下降最小(0.1474 log10 copies/ml)?；€HBsAg水平<4 log10 IU/ml的患者與HBsAg水平≥4 log10 IU/ml的患者相比，HBV RNA降低幅度明顯更大。
Inarigivir 治療的患者在第12周觀察到的平均 HBV RNA log10 copies/ml 下降在第14周(TDF治療后2周)沒有獲得維持，到第24周，大多數(shù)inarigivir治療的患者的HBV RNA水平恢復(fù)到基線水平。前12周接受安慰劑的患者在TDF治療期間平均 log10 copies/ml HBV RNA增加。在整個研究期間，沒有受試者出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)。HBsAg水平隨時間的平均變化如圖所示。在Inarigivir/安慰劑治療期間，Inarigivir(- 0.0956至- 0.1818)和安慰劑(0.0026)組log10IU/ml HBsAg 的 LS平均值變化很小，Inarigivir 治療組間相比，沒有觀察到劑量趨勢。
在Inarigivir組中，7/64(10.9%)名患者在第12周實現(xiàn)了 HBsAg > 0.5 log10降低[HBeAg陰性有4/23(17.4%)名，HBeAg陽性有3/41(7.3%)名]，而安慰劑組中有1名(6.3%)。在第24周(改用TDF后12周)，上述7例 Inarigivir 治療的患者中有4例HBsAg進(jìn)一步降低，而3例無法維持>0.5 log10的降低。另外7例接受 Inarigivir 治療在24周時HBsAg降低>0.5 log10的患者，結(jié)果共有11例(17.1%)(8例HBeAg陽性)患者在24周時HBsAg平均降低0.85 log10 IU/ml(范圍0.5 - 1.37)。非HBV C基因型[39.3%，13 / 33:A (100%， 1 / 1)， B (32%， 9 / 28)， D(75%， 3 / 4)比C(9.7%， 3 / 31)]有更高的幾率實現(xiàn)>0.5 log10 IU/ml的HBsAg降低。在Inarigivir/安慰劑治療期間，HBeAg 陽性的 Inarigivir 治療患者的LS平均降幅較基線略有下降(介于0.0532至0.1896 log10 IU/ml之間)，而安慰劑患者的LS 則略有增加(+0.0144 log10 IU/ml)。在HBeAg為陰性的 Inarigivir 治療患者中，LS較基線的平均降低范圍為0.0166至0.3182 log10 IU/ml，而安慰劑組為+0.0216 log10 IU/ml。Inarigivir 劑量相關(guān)趨勢不明顯。在TDF治療期間， Inarigivir 治療組的LS平均降低范圍為0.1709至0.3529 log10 IU/ml，而安慰劑組為0.1984 log10 IU/ml。在Inarigivir/安慰劑治療期間，Inarigivir 25 mg組和200 mg組各1例患者在第8周出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)。在TDF治療期間，2例 Inarigivir 25 mg組患者在第14周時HBeAg陰轉(zhuǎn)，1例 Inarigivir 50 mg組患者在第24周時HBeAg陰轉(zhuǎn)。在研究過程中沒有患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化。不同隊列中ALT平均水平隨時間的變化見下圖。與安慰劑組(平均下降0.7 U/L)相比，Inarigivir 治療組的ALT降低幅度更高(平均下降23.3 - 33.8 U/L)。與安慰劑患者(20.0%)相比，更多Inarigivir 治療患者(39.0%)ALT正?；narigivir 組患者ALT水平升高的發(fā)生率低于安慰劑組(n = 4,6.3% vs. n = 4,25.0%)。Inarigivir 和安慰劑患者分別有4.7%和6.3%患者發(fā)生 TEAE。導(dǎo)致停用研究藥物(Inarigivir n = 1,1.6%;安慰劑n = 0)。沒有患者出現(xiàn)致命的TEAE。提醒：肝臟時間微信公眾號所提及的所有在研新藥信息僅供免費參考，不作為臨床應(yīng)用推薦，咨詢臨床用藥信息請咨詢您的主管醫(yī)生（請勿輕信素未謀面的網(wǎng)絡(luò)“醫(yī)生”）。轉(zhuǎn)載原創(chuàng)文章請注明“來源：肝臟時間（HeparSpace） 微信公眾號”，否則小心作者追到你家門口(⊙o⊙)哦！ |
