2022年發(fā)布的第五版WHO《泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》將驅(qū)動基因明確的腎細胞癌單列一類，即分子定義的腎細胞癌，包括TFE3重排腎細胞癌、TFEB改變腎細胞癌、ELOC（原TECB1)突變腎細胞癌、延胡索酸水合酶(fumarate hydratase,FH)缺陷型腎細胞癌、琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase,SDH)缺陷型腎細胞癌、ALK重排腎細胞癌和SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌（表1)。這些分子定義的腎細胞癌雖然具有一定的重現(xiàn)性形態(tài)學(xué)特征，但是部分存在明顯的重疊和交叉，確診主要依靠與分子異常特異相關(guān)的免疫組化標志物或分子檢測到明確的遺傳學(xué)異常。該文對分子定義的腎細胞癌的病理診斷及研究進展進行簡要的總結(jié)和歸納。

 1、TFE3重排腎細胞癌

第五版WHO《泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》將第四版中MiT家族易位性腎細胞癌分為2個獨立的類型，即TFE3重排腎細胞癌和TFEB改變腎細胞癌。TFE3重排腎細胞癌定義為具有TFE3基因且與許多不同伙伴基因融合的腎細胞癌。與TFE3基因融合的伙伴基因眾多，包括ASP-SCR1/ASPL、PRCC、NONO、SFPQ/PSF、RBM10、LUC7L3、KH-SRP、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、GRIPAP1、ARID1B、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1和EWSR1等，其中AS-PSCR1、PRCC和PSF最常見。TFE3重排腎細胞癌占兒童腎細胞癌的40%,占成人腎細胞癌的1.6%~4.0%。

TFE3重排腎細胞癌最常見的形態(tài)學(xué)特征為胞質(zhì)豐富的透明或嗜酸性細胞、乳頭狀結(jié)構(gòu)和砂礫體（圖1)。實際上，TFE3重排腎細胞癌形態(tài)多樣，可與多種腎腫瘤相似，并且有些融合基因有對應(yīng)的特征性形態(tài)，如MED15:TFE3融合常類似于低度惡性潛能多房囊性腎腫瘤,SFPQ:TFE3融合常見核下空泡和核柵欄狀排列，NONO:TFE3融合呈腺管狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)，被覆立方和高柱狀細胞，核位于腔面，類似于分泌期子宮內(nèi)膜（圖2)。免疫組化標記TFE3彌漫核強陽性對診斷具有特異性，但受組織固定及實驗條件的影響，也會出現(xiàn)假陽性或假陰性的情況。通過FISH分離探針證實TFE3基因重排是更可靠的方法，但也會出現(xiàn)假陰性結(jié)果，尤其是染色體臂內(nèi)轉(zhuǎn)位，如NONO:TFE3和RBM10:TFE3重排，F(xiàn)ISH檢測可能出現(xiàn)陰性結(jié)果。RNA測序證實TFE3基因融合是最特異和敏感的方法。腫瘤細胞表達PAX8,上皮標志物表達減弱或陰性，少數(shù)表達黑色素細胞標志物(HMB45和MelanA)，部分病例表達組織蛋白酶K(cathepsin K)。TFE3重排腎細胞癌預(yù)后與透明細胞腎細胞癌相似，年齡大和分期晚是最重要的預(yù)后不良因素，不同融合亞型的預(yù)后存在一定的差別，ASPSCR1:TFE3融合通常比PRCC:TFE3融合分期晚、更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移,MED15:TFE3融合主要表現(xiàn)為多房囊性，預(yù)后較好。

 2、TFEB改變腎細胞癌

TFEB改變腎細胞癌包括TFEB重排腎細胞癌和TFEB擴增腎細胞癌。少數(shù)情況下，TFEB重排和擴增可同時存在。TFEB重排腎細胞癌患者發(fā)病時較年輕，中位發(fā)病年齡31歲，而TFEB擴增腎細胞癌多見于老年人，中位發(fā)病年齡65歲。TFEB重排腎細胞癌最有特征的形態(tài)是雙相結(jié)構(gòu)，周圍為大的上皮樣細胞（胞質(zhì)透亮或嗜酸）、中央為圍繞基膜樣物的小細胞簇的巢狀結(jié)構(gòu)（圖3)。具有雙相特征形態(tài)的TFEB重排腎細胞癌分子改變大部分為MALAT1:TFEB融合。但TFEB重排腎細胞癌的組織學(xué)存在明顯的異質(zhì)性，特征性的雙相結(jié)構(gòu)可能并不總是存在，其形態(tài)學(xué)可以與透明細胞腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嗜酸細胞腎腫瘤、TFE3重排腎細胞癌和血管周上皮樣細胞腫瘤(PEComa)等重疊。孤立的嗜酸細胞或嗜酸細胞簇是診斷TFEB重排腎細胞癌的一個有用的形態(tài)學(xué)診斷線索。TFEB擴增腎細胞癌是指攜帶TFEB的6p21位點擴增，導(dǎo)致TFEB蛋白過表達及其下游效應(yīng)（表達cathepsin K和黑色素細胞標志物）。TFEB擴增多表現(xiàn)為高水平擴增(>10拷貝）（圖4),也可以呈現(xiàn)低水平擴增(5~10拷貝）。TFEB高水平擴增和低水平擴增具有相似的臨床病理特征，通常為高級別、差分化的腎細胞癌形態(tài)，常具有乳頭狀或假乳頭狀結(jié)構(gòu)和嗜酸性胞質(zhì)，也可見管狀、巢狀、腺泡狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)。偶爾，TFEB擴增腎細胞癌可表現(xiàn)為低級別的一致的嗜酸細胞，在組織學(xué)和免疫表型（包括CK20、Melan A和cathepsin K表達）上與嗜酸性實性囊性腎細胞癌重疊，F(xiàn)ISH檢測TFEB擴增可助于其診斷和鑒別診斷。腫瘤細胞表達PAX8、黑色素細胞標志物(Melan A和HMB45)和TFEB,CK表達通常減弱或不表達，不表達碳酸酐酶Ⅸ(CA9)和CK7。

TFEB的伙伴基因除了最常見的MALAT1，還有ACTB、EWSR1、CLTC、CADM2、KHDRBS2、COL21A1、PPP1R10、NEAT-1。其中KHDRBS2:TFEB、COL21A1:TFEB和PPP1R10:TFEB為6號染色體的臂內(nèi)轉(zhuǎn)位，F(xiàn)ISH分離探針檢測常存在假陰性。少數(shù)情況下，TFEB擴增腎細胞癌不表達TFEB,此時需行FISH分子檢測TFEB擴增予以明確診斷。絕大多數(shù)TFEB重排腎細胞癌預(yù)后較好，存在腫瘤性壞死提示預(yù)后較差；而TFEB擴增腎細胞癌更具有侵襲性，分期晚、易發(fā)生轉(zhuǎn)移。TFEB擴增同時常伴有VEGFA擴增，TFEB改變腎細胞癌常高表達PD-L1這類腫瘤可能從抗血管生成治療和免疫抑制治療中獲益。

 3、ELOC突變腎細胞癌

ELOC突變腎細胞癌在2015年首次被報道，90%以上患者為男性。低倍鏡下，腫瘤由粗大的纖維肌性間質(zhì)分隔呈多結(jié)節(jié)狀，結(jié)節(jié)內(nèi)的瘤細胞呈分支管狀、乳頭狀排列，瘤細胞胞質(zhì)透明或弱嗜酸性、胞界清楚（圖5)。免疫組化標記CA9（彌漫盒狀陽性）、CK7、CD10和P504S陽性。形態(tài)學(xué)和免疫表型上與透明細胞腎細胞癌、透明細胞乳頭狀腎腫瘤以及乳頭狀腎細胞癌存在一定的重疊。透明細胞腎細胞癌具有豐富的毛細血管，CK7陰性或僅局灶陽性，分子遺傳學(xué)表現(xiàn)為3p缺失或VHL基因改變，可與ELOC突變腎細胞癌相鑒別。透明細胞乳頭狀腎腫瘤的瘤細胞胞核呈線性排列并遠離基底部，免疫組化標記CA9呈“杯口狀”陽性，CD10和P504S一般為陰性。伴有纖維肌瘤樣間質(zhì)的腎細胞癌除了ELOC突變，部分可能伴有TSC1/TSC2/MTOR突變，在形態(tài)學(xué)和免疫表型上兩類突變難以明確區(qū)分。新近發(fā)現(xiàn)糖蛋白非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)對鑒別兩者有意義，具有TSC1/TSC2/MTOR突變的病例GPNMB通常彌漫強陽性，ELOC突變的病例GPNMB陰性。分子遺傳學(xué)上，ELOC突變腎細胞癌表現(xiàn)為ELOC(TCEB1)Y79C/S/F/N或A100P點突變。從定義上來說，ELOC突變腎細胞癌是一種基于分子改變的腎細胞癌，明確診斷需要分子檢測來界定。在分子不可及的情況下，可診斷為CK7陽性、具有纖維肌性間質(zhì)的腎細胞癌，并建議加做分子檢測除外ELOC或TSC/mTOR突變相關(guān)的腎細胞癌。大多數(shù)ELOC突變的腎細胞癌表現(xiàn)為惰性生物學(xué)行為，預(yù)后好，少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移及高級別轉(zhuǎn)化成分。

 4、FH缺陷型腎細胞癌

FH缺陷型腎細胞癌是一種FH胚系或體細胞突變引起的腎細胞癌，其中FH胚系突變是指遺傳性平滑肌瘤病和腎病綜合征相關(guān)腎細胞癌。具有FH體細胞突變且無皮膚和子宮平滑肌瘤的臨床和家族病史，免疫組化標記FH表達缺失和2-琥珀酸半胱氨酸(2SC)過表達為散發(fā)性FH缺陷型腎細胞癌。兩者具有相似的臨床病理特征，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣，最常見的結(jié)構(gòu)是乳頭狀，其次是實性、管囊狀、篩狀和囊性結(jié)構(gòu)。核異型明顯，至少局灶可見核周暈包繞的病毒包涵體樣嗜酸性大核仁（圖6)。以往常被診斷為“乳頭狀腎細胞癌，Ⅱ型”“集合管癌”“管狀囊性癌伴高級別轉(zhuǎn)化”或“高級別腎細胞癌，未分類”。少數(shù)FH缺陷型腎細胞癌可呈低級別嗜酸細胞腎腫瘤形態(tài),類似于嗜酸細胞瘤或SDH缺陷型腎細胞癌，預(yù)后較好。

免疫組化標記FH陰性/2SC陽性對診斷FH缺陷型腎細胞癌有較大的幫助，與FH基因胚系或體細胞突變具有很好的一致性，但少數(shù)FH缺陷型腎細胞癌并不出現(xiàn)FH表達缺失，2SC在一些其他類型腎細胞癌中偶爾表達，特異性相對較低,對組織學(xué)高度懷疑的病例，需要進一步做FH分子檢測。最近研究顯示，醛酮還原酶家族1成員10(AKR1B10)是診斷FH缺陷型腎細胞癌特異性和敏感性更高的標志物，AKR1B10 /2SC /FH-可以診斷為FH缺陷型腎細胞癌，AKR1B10 /2SC /FH 高度可疑為FH缺陷型腎細胞癌。約1/2的FH缺陷型腎細胞癌表達GATA-3,少數(shù)病例表達p63，因此在日常鑒別診斷尿路上皮癌時需特別注意。少數(shù)FH缺陷型腎細胞癌同時伴SMARCB1/INI-1缺失。FH缺陷型腎細胞癌患者發(fā)病時較年輕，分期晚，預(yù)后差，精準診斷很重要，腫瘤內(nèi)浸潤T細胞增加和PD-L1高表達，免疫治療可能獲益。

 5、SDH缺陷型腎細胞癌

SDH缺陷型腎細胞癌具有高度遺傳相關(guān)性，患者通常存在SDH基因的胚系突變，多數(shù)為SDHB突變，其次是SDHA和SDHC突變，而SDHD突變極其罕見。無論是何種SDH基因突變，免疫組化染色一致性表現(xiàn)為SDHB表達缺失。當出現(xiàn)SDHA基因突變時，SDHA和SDHB免疫組化同時表達缺失。SDHB表達缺失是診斷SDH缺陷型腎細胞癌的必要條件，但偶爾也存在形態(tài)學(xué)典型、分子檢測證實的SDHB胚系突變相關(guān)性腎細胞癌，其免疫組化標記時無SDHB表達缺失的情況,原因可能是一些體細胞突變導(dǎo)致SDH功能障礙并形成SDH復(fù)合物、蛋白依然表達。當遇到形態(tài)學(xué)高度可疑的病例，免疫組化標記SDHB無表達缺失，建議加做分子檢測進一步診斷。在免疫組化判讀SDHB陰性時，需要存在內(nèi)部陽性對照［非腫瘤性腎小管陽性和（或）腫瘤性間質(zhì)］。在腫瘤細胞呈彌漫微弱染色，而內(nèi)對照為強染色時，也應(yīng)將SDHB判讀為陰性。

SDH缺陷型腎細胞癌總體邊界清楚、周圍常見內(nèi)陷的良性腎小管。腫瘤細胞呈實性片狀或致密巢狀排列，局部可見小管狀、小梁狀或腺泡狀結(jié)構(gòu)。腫瘤細胞形態(tài)溫和、胞界清楚、胞質(zhì)豐富、絮狀淺嗜酸性，具有特征性的胞質(zhì)內(nèi)包涵體，呈空泡狀（圖7)。越來越多的報道指出SDH缺陷型腎細胞癌的形態(tài)學(xué)異質(zhì)性，伴有諸如類似于嗜酸細胞瘤、透明細胞腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、集合管癌或未分類腎細胞癌等組織學(xué)特征。大部分SDH缺陷型腎細胞癌呈惰性，少數(shù)可出現(xiàn)高級別轉(zhuǎn)化，肉瘤樣或橫紋肌樣分化，伴或不伴有壞死，提示預(yù)后不良。文獻報道SDHA缺陷型腎細胞癌常見高級別核，組織學(xué)模式多樣，包括乳頭狀、實性、篩狀及促結(jié)締組織性間質(zhì)反應(yīng)等。SDH缺陷型腎細胞癌表達PAX8,CK表達減弱或不表達，不表達CD117和CA9。

 6、ALK重排腎細胞癌

ALK重排腎細胞癌是由位于2p23染色體上的ALK基因發(fā)生易位導(dǎo)致融合而發(fā)生的腎細胞癌，可發(fā)生于兒童和成年人，發(fā)病年齡3~85歲。最初描述的是VCL:ALK基因融合，具有VCL:ALK基因融合的腎細胞癌，多發(fā)生于具有鐮狀細胞特征的年輕非洲裔患者，腫瘤界限欠清、常見慢性炎細胞浸潤（主要是淋巴漿細胞浸潤），腫瘤細胞呈多邊形，具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)和明顯的胞質(zhì)空泡化，血管內(nèi)或血管外可見鐮狀紅細胞；其在形態(tài)上部分可能類似于腎髓質(zhì)癌和（或）集合管癌。伴有其他融合伙伴基因（如TPM3、EML4、STRN和HOOK1)的ALK重排腎細胞癌形態(tài)多樣，可呈乳頭狀、篩狀、實性、管狀、管囊狀、梁狀、條索狀，可呈單個印戒樣細胞，可呈橫紋肌樣形態(tài)，可見細胞內(nèi)黏液或細胞外黏液樣基質(zhì)，散在可見砂礫體沉積（圖8)。少數(shù)病例可類似于后腎腺瘤或黏液小管和梭形細胞癌。ALK重排腎細胞癌的組織學(xué)異質(zhì)性使其需與諸多類型的腎細胞癌鑒別，包括腎髓質(zhì)癌、集合管癌、乳頭狀腎細胞癌、MiT家族易位相關(guān)腎細胞癌、伴橫紋肌樣分化的透明細胞腎細胞癌、甲狀腺樣濾泡性腎細胞癌、后腎腺瘤及黏液小管和梭形細胞癌等。非VCL:ALK基因融合相關(guān)性腎細胞癌的融合伴侶基因與組織學(xué)之間的相關(guān)性尚未建立，有限的病例報道顯示，具有后腎腺瘤樣形態(tài)的可能具有STRN:ALK融合,并且可表達WT-1和TTF-1。最近有文獻報道新的ALK基因融合伙伴基因包括PLEKHA7、CLIP1、KIF5B和KIAA1217等。腫瘤細胞彌漫胞質(zhì)和胞膜表達ALK(D5F3),其余常見的陽性標志物包括PAX8、CK7、vimentin和P504S等，部分病例可表達TFE3但分子遺傳學(xué)上無TFE3基因重排。SMARCB1(INI-1)無缺失，黑色素細胞標志物(HMB45和MelanA)均陰性。約25%的ALK重排腎細胞癌患者可出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和與之相關(guān)的死亡，ALK抑制劑已經(jīng)在部分患者的治療中顯示出明顯的有效性。從實踐角度來說，任何具有多重組織學(xué)特征和非特異性免疫表型特點的腎細胞癌，尤其是伴有黏液性基質(zhì)和砂礫體鈣化的病例，均需行ALK(D5F3)免疫組化染色初步篩查，對于ALK陽性者需要加做分子檢測進一步證實ALK基因重排，而RNA測序有助于鑒定與ALK融合的相關(guān)伴侶基因。

 7、SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌

SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌是指伴有SMARCB1(INI-1)缺失的高級別腺癌，主要發(fā)生在具有鐮狀紅細胞特征的患者。若具有腎髓質(zhì)癌表型的未分類腎細胞癌SMARCB1完全缺失，但無鐮狀紅細胞特征或血紅蛋白病，診斷為SMARCB1缺陷型腎細胞癌伴有髓質(zhì)特征或表型。腎髓質(zhì)癌通常體積大、界限不清。腫瘤細胞呈索狀、巢狀、片狀、微囊、管狀結(jié)構(gòu)，可見篩狀、腺樣囊性癌樣形態(tài)，腫瘤細胞間常見中性粒細胞浸潤，常伴有黏液樣促結(jié)締組織增生間質(zhì)及慢性炎細胞浸潤。腫瘤細胞異型明顯、空泡狀、核仁明顯，部分呈橫紋肌樣（圖9)。血管內(nèi)常見鐮狀紅細胞。

若發(fā)生于兒童或年輕人，主要需與ALK重排腎細胞癌(ALK 、INI-1 )和腎橫紋肌樣腫瘤鑒別；若發(fā)生于成人，主要需與高級別尿路上皮癌(p63 、GATA-3 、INI-1 )和集合管癌（高分子CK 、OCT3/4-、INI-1 )鑒別，INI-1表達缺失是診斷SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌的必要條件（圖10),但少部分集合管癌亦可以出現(xiàn)INI-1表達缺失;還需與部分伴有繼發(fā)性SMARCB1缺失的腎細胞癌鑒別，如去分化腎細胞癌（透明細胞腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嫌色性腎細胞癌）、TFE3易位相關(guān)腎細胞癌(TFE3 )、FH缺陷型腎細胞癌(FH-、2SC 、INI-1 )。日常工作中遇到此類腎臟病變時，一組免疫組化標志物PAX8、CK7、p63、GATA-3、ALK、CA9、FH、2SC、TFE3、高分子CK、OCT3/4和INI-1有助于鑒別診斷。SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌表達PAX8,不同程度表達CK7,一般不表達高分子CK,不表達p63、GATA-3、ALK、CA9、2SC和TFE3,FH無表達缺失，約1/2病例表達OCT3/4,需與轉(zhuǎn)移性生殖細胞腫瘤鑒別。大部分病例表現(xiàn)為SMARCB1基因雙等位失活，F(xiàn)ISH檢測SMARCB1基因表現(xiàn)為雜合性缺失、半合子缺失、純合子缺失，部分表現(xiàn)為可表現(xiàn)為基因易位。SMARCB1純合子缺失形態(tài)學(xué)多呈實性生長，SMARCB1易位主要呈網(wǎng)狀或篩狀生長。SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌侵襲性強、預(yù)后差，約90%病例診斷時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，缺乏有效的治療手段，新近的分子研究表明SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌可能對蛋白酶體、DNA復(fù)制應(yīng)激靶向治療有效。

綜上，該文簡要總結(jié)了第五版WHO分類中分子定義的腎細胞癌亞型的臨床病理特征和分子遺傳學(xué)特征。每個亞型各自有其獨特的形態(tài)學(xué)特征，部分可存在重疊和交叉，明確診斷需綜合臨床特點、組織學(xué)特征、免疫表型及分子遺傳學(xué)異常。在日常病理診斷工作中，可以首先結(jié)合形態(tài)學(xué)特征和一組特異性免疫組化標志物輔助診斷分子定義的腎細胞癌，包括PAX8、CK7、CA9、TFE3、TFEB、黑色素細胞標志物(Melan A和HMB45)、cathepsin K、FH、2SC、SDHB、ALK、INI-1,免疫組化提示相應(yīng)的分子改變，可進一步通過FISH或二代測序明確診斷。

作者信息：

來源：臨床與實驗病理學(xué)雜志,2024,40(04):342-347

DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2024.04.002

本文轉(zhuǎn)載自臨床病理與實驗病理，作者趙明，張慧芝等