01、前言

腎癌治療的快速發(fā)展凸顯了在決策過程中整合多種專業(yè)知識(shí)的重要性，尤其是在利用新型分子技術(shù)增強(qiáng)個(gè)性化診斷和治療方法方面。過往腎癌的分類主要基于組織形態(tài)學(xué)特征和免疫組化圖譜。隨著越來越多的關(guān)于腎癌分子改變和下一代測(cè)序（NGS）的應(yīng)用，正在推動(dòng)診斷方法從形態(tài)學(xué)到分子分析的重大轉(zhuǎn)變。因此，除了基于形態(tài)學(xué)的腎腫瘤分類外，第五版WHO腎臟腫瘤分類中增加了分子定義的腎細(xì)胞癌。分子定義的腎細(xì)胞癌包括：TFE3重排腎細(xì)胞癌（原Xp11.2易位相關(guān)性腎細(xì)胞癌）、TFEB重排腎細(xì)胞癌［原t（6，11）染色體易位的腎細(xì)胞癌］、ELOC突變腎細(xì)胞癌、FH缺陷型腎細(xì)胞癌、琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細(xì)胞癌、ALK重排腎細(xì)胞癌、SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌（也叫髓質(zhì)癌）。分子定義的腎腫瘤在形態(tài)學(xué)方面可能具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，部分腎腫瘤具有相似的形態(tài)學(xué)改變，但分子驅(qū)動(dòng)基因不同，因此不能僅通過形態(tài)學(xué)來診斷。相反，盡管大多數(shù)的后腎腺瘤、后腎腺纖維瘤和后腎間質(zhì)腫瘤都具有BRAF V600E突變，但它們?nèi)员灰暈樾螒B(tài)學(xué)上定義的腫瘤。

此外，在新出現(xiàn)的腎腫瘤實(shí)體中發(fā)現(xiàn)了特征性基因改變，這方面的證據(jù)收集正在進(jìn)行中，關(guān)鍵特征尚未確定^[3]。

第五版WHO腎臟腫瘤分類中分子定義的腎細(xì)胞癌及ICD-O編碼^[1]

02、TFE3重排型腎細(xì)胞癌

TFE3基因位于Xp11.2基因座上，相關(guān)蛋白屬于轉(zhuǎn)錄因子的MiT亞家族。TFE3在大約1-4%的成人RCC中重排，但在兒童RCC中更為普遍。這是一種罕見但往往具有侵略性的疾病。第五版WHO腎臟腫瘤分類重新命名及定義了TFE3重排腎細(xì)胞癌，其定義為具有TFE3基因與許多不同伙伴基因融合的腎細(xì)胞癌。目前報(bào)道的可以與TFE3基因融合的伙伴基因包括ASPSCR1（ASPL）、PRCC、NONO（P54NBB）、SFPQ（PSF）、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1及EWSR1，其中最常見的三種融合基因?yàn)?/span>PRCC、ASPSCR1和SFPQ。過表達(dá)TFE3融合蛋白作為異常轉(zhuǎn)錄因子，可以激活多個(gè)下游靶點(diǎn)的表達(dá)，包括那些通常由MiT家族轉(zhuǎn)錄因子MITF激活的靶點(diǎn)（如黑色素細(xì)胞標(biāo)志物和組織蛋白酶Ｋ）。TFE3重排腎細(xì)胞癌章節(jié)新增的“基本的和值得獲取的診斷標(biāo)準(zhǔn)”是具有混合的組織學(xué)模式，包括乳頭狀結(jié)構(gòu)和砂礫體，免疫組化標(biāo)記TFE3細(xì)胞核強(qiáng)陽性，通過FISH分離探針檢測(cè)出TFE3基因分離或RNA測(cè)序鑒定TFE3基因融合。

03、TFE3重排型腎細(xì)胞癌

在第四版WHO腎臟腫瘤分類中，t（6；11）易位腎細(xì)胞癌被納入MiT家族易位腎細(xì)胞癌。近年除了t（6；11）易位腎細(xì)胞癌外，也有TFEB擴(kuò)增腎細(xì)胞癌的報(bào)道。因此，第五版WHO腎臟腫瘤分類重新命名為“TFEB重排腎細(xì)胞癌”，其定義是指TFEB重排腎細(xì)胞癌包含編碼TFEB轉(zhuǎn)錄因子的基因融合，通常是t（6；11）（p21；q12）易位導(dǎo)致MALAT1-TFEB融合。TFEB擴(kuò)增腎細(xì)胞癌攜帶TFEB的6p21位點(diǎn)的擴(kuò)增，導(dǎo)致TFEB蛋白過表達(dá)及其下游效應(yīng)。TFEB擴(kuò)增腎細(xì)胞癌組織學(xué)通常表現(xiàn)為高級(jí)別、低分化的腎細(xì)胞癌形態(tài)，多具有嗜酸性胞質(zhì)及乳頭狀結(jié)構(gòu)。

04、ELOC突變型腎細(xì)胞癌

ELOC（原為TCEB1）編碼延長蛋白C蛋白，該蛋白是VHL復(fù)合物的關(guān)鍵成分，在HIF1a的生理泛素化和失活中起作用。ELOC突變經(jīng)常發(fā)生在Y79殘基的VHL結(jié)合位點(diǎn)，破壞VHL-延伸蛋白C復(fù)合物，導(dǎo)致Hif1a穩(wěn)定和致癌下游通路激活。在最近的一項(xiàng)研究中ELOC和VHL突變是相互排斥的^[2]。第五版WHO腎臟腫瘤分類中新增了ELOC突變的腎細(xì)胞癌，其定義是指位于8q21.11位點(diǎn)的ELOC（原為TCEB1）基因發(fā)生突變的腎細(xì)胞癌。文獻(xiàn)報(bào)道病例合計(jì)約20例，大于90％的病例發(fā)生于男性，平均年齡60歲。ELOC突變的腎細(xì)胞癌具有多樣的形態(tài)學(xué)特征，在低倍鏡下腫瘤細(xì)胞被厚的纖維肌樣間質(zhì)所分隔呈結(jié)節(jié)狀。免疫表型：腫瘤細(xì)胞一致性表達(dá)CK7、CAIX（細(xì)胞膜表達(dá)）和CD10，CK（34βE12）通常不表達(dá)或局灶性表達(dá)。ELOC突變的腎細(xì)胞癌主要與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌或透明細(xì)胞乳頭狀腎腫瘤進(jìn)行鑒別：與大多數(shù)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌不同，ELOC突變的腎細(xì)胞癌表達(dá)CK7，缺乏VHL基因失活；與透明細(xì)胞乳頭狀腎腫瘤不同，ELOC突變的腎細(xì)胞癌無明顯的細(xì)胞核下空泡，CAIX不呈杯口狀表達(dá)。ELOC突變的腎細(xì)胞癌與mTOR通路基因突變相關(guān)的腎細(xì)胞癌在形態(tài)學(xué)上有重疊。有學(xué)者將這些腫瘤歸為“伴平滑肌瘤樣間質(zhì)的腎細(xì)胞癌”；證實(shí)ELOC突變是診斷該類腫瘤的必要條件。ELOC突變的腎細(xì)胞癌是一種基于分子改變的腎細(xì)胞癌，因此未行分子檢測(cè)就無法進(jìn)行準(zhǔn)確診斷。大多數(shù)ELOC突變的腎細(xì)胞癌預(yù)后較好，其具有惰性的生物學(xué)行為。

05、FH缺陷型腎細(xì)胞癌

FH缺陷型腎細(xì)胞癌是FH基因致病性突變導(dǎo)致相應(yīng)FH蛋白功能缺失，其形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多樣，最常見的類型是乳頭狀，其次是實(shí)性、管囊性、篩狀／篩狀和囊性，局灶嗜酸性大核仁是一種非特異但常見的特征。過去許多此類病例被描述為“未分類的高級(jí)別腎細(xì)胞癌”“乳頭狀結(jié)構(gòu)為主的未分類腎細(xì)胞癌”“管狀囊性癌局灶去分化”“２型乳頭狀腎細(xì)胞癌”或“集合管癌”，其形態(tài)學(xué)譜還包括低級(jí)別嗜酸細(xì)胞形態(tài)學(xué)的病例，易誤診為琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細(xì)胞癌，但免疫組化標(biāo)記SDHB無缺失。FH基因突變包括胚系突變和體系突變，其中FH胚系突變是指第四版WHO腎臟腫瘤分類中遺傳性平滑肌瘤病和腎病綜合征相關(guān)腎細(xì)胞癌。遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌綜合征（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma syndrome，HLRCC）是一種延胡索酸水合酶（fumaratehydratase，FH）基因胚系突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，可表現(xiàn)為皮膚、子宮平滑肌瘤病及腎惡性腫瘤。因存在獨(dú)特的臨床病理學(xué)及分子生物學(xué)特征，在2016版WHO腎臟腫瘤分類中成為獨(dú)立亞型。FH體系突變同樣可能導(dǎo)致腎細(xì)胞癌發(fā)生，且與FH胚系突變導(dǎo)致的HLRCC具有極其相似的生物學(xué)行為。因此，2022新版WHO腎臟腫瘤分類中已將FH胚系或體系突變導(dǎo)致的腎細(xì)胞癌統(tǒng)稱為FH缺陷型腎細(xì)胞癌^[3]。

06、琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細(xì)胞癌

在SDH缺失中SDHB基因突變是最常見的（75%），此類腎臟腫瘤的終生風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為14%^[4]。琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細(xì)胞癌是第四版WHO腎臟腫瘤分類中新增的腎臟腫瘤類型，第五版WHO腎臟腫瘤將其歸入分子定義的腎細(xì)胞癌，其定義及形態(tài)學(xué)描述與第四版的描述基本一致。在第五版中新增了“基本的和值得獲取的診斷標(biāo)準(zhǔn)”，基本的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在有陽性對(duì)照的情況下，腫瘤細(xì)胞SDHB表達(dá)缺失；SDHA突變病例中SDHA表達(dá)缺失；值得獲取的診斷標(biāo)準(zhǔn)是指具有典型的形態(tài)學(xué)特征（具有嗜酸性胞質(zhì)、形態(tài)較溫和的細(xì)胞，部分可見胞質(zhì)內(nèi)包涵體），其他形態(tài)學(xué)特征也逐漸被認(rèn)識(shí)。

07、ALK重排型腎細(xì)胞癌

ALK重排腎細(xì)胞癌是第五版WHO新增的腎細(xì)胞癌亞型，是一種罕見的腎細(xì)胞癌亞型。ALK重排腎細(xì)胞癌是由多邊形的具有豐富嗜酸性胞質(zhì)的腫瘤細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)具有明顯的空泡化。染色體易位導(dǎo)致位于2p3染色體上ALK基因發(fā)生融合。目前報(bào)道約40例，年齡3～85歲。VCL-ALK基因融合腎細(xì)胞癌多發(fā)生于具有鐮狀細(xì)胞特征的年輕患者，腫瘤通常界限清楚，由多邊形腫瘤細(xì)胞組成，具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)和明顯的空泡化。這類腫瘤被認(rèn)為是第８種鐮狀細(xì)胞腎病。ALK與TPM3、ML4、STRN及HOOK1等基因融合的腎細(xì)胞癌形態(tài)多樣，它們可能表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)空泡狀，乳頭狀結(jié)構(gòu)、篩狀結(jié)構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)黏液或細(xì)胞外黏液樣基質(zhì)、黏液管狀和梭形細(xì)胞樣，也可有砂礫體或橫紋肌樣形態(tài)。免疫表型：腫瘤細(xì)胞ALK陽性，SMARCB1（也稱為INI1、SNF5或BAF47）無缺失，TFE3常常陽性，但無TFE3基因重排，黑色素細(xì)胞標(biāo)志物HMB45和Melan A均陰性。ALK重排腎細(xì)胞癌中基本的診斷標(biāo)準(zhǔn)是通過FISH或測(cè)序的方法檢測(cè)到ALK基因重排，值得獲取的診斷標(biāo)準(zhǔn)是患者具有鐮狀細(xì)胞特征。

08、SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌

SMARCB1（也稱為INI1、SNF5或BAF47）基因位于人類染色體22q11.23上，編碼SWI/SNF復(fù)合物的一個(gè)亞單位，參與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的調(diào)節(jié)。SMARCB1基因突變驅(qū)動(dòng)異?；虮磉_(dá)程序，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。最常見的是，SMARCB1染色體易位或缺失會(huì)導(dǎo)致失活。SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌是第四版WHO腎臟腫瘤分類中已有的腎腫瘤類型，在第四版中命名為腎髓質(zhì)癌。SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌是指腎髓質(zhì)起源的伴有SMARCB1（INI1）缺失的高級(jí)別腺癌，主要發(fā)生于具有鐮狀紅細(xì)胞貧血的年輕患者。一些具有髓質(zhì)癌表型的未分類腎細(xì)胞癌可以顯示SMARCB1完全缺失，但無鐮狀紅細(xì)胞特征或鐮狀紅細(xì)胞貧血，這類腫瘤在第五版中被視為SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌的亞型。SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌基本的診斷標(biāo)準(zhǔn)：SMARCB1缺失的高級(jí)別腺癌，具有血紅蛋白病的實(shí)驗(yàn)室／臨床證據(jù)。SMARCB1缺陷型腎髓質(zhì)癌具有高度侵襲性，其預(yù)后較差，超過90％的患者在診斷時(shí)出現(xiàn)淋巴結(jié)或其他部位（最常見的是肺和肝臟）轉(zhuǎn)移。

09、展望

分子改變?cè)絹碓蕉嗟赜糜谀I癌的分類，特別是在涉及小活檢、非典型高級(jí)別腫瘤和來源不明的轉(zhuǎn)移性腫瘤的挑戰(zhàn)性病例中。然而，這些改變通常不僅限于一種類型的腎癌，明確的診斷可能需要使用專門設(shè)計(jì)的NGS panel分析突變、拷貝數(shù)異常和易位。新興的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域優(yōu)先考慮根據(jù)患者的基因組特征調(diào)整患者和治療方法。

參考文獻(xiàn)：

1.第五版WHO腎臟腫瘤新分類主要變化解讀

2.Virchows Arch. 2024 Feb;484(2):323-337.

3.延胡索酸水合酶缺陷型腎細(xì)胞癌臨床診治共識(shí)

4.Asian J Surg 2021 Apr;44(4):692-693.5.Chin Ne

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