金玉其質(zhì)

妙藥良研

關(guān)鍵詞：上市后研究，啟示，全生命周期，藥品審評

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隨著科學(xué)監(jiān)管認識的不斷深入，對藥品的監(jiān)管已經(jīng)進入到了全生命周期(drug life cycle)階段，即涵蓋了先導(dǎo)物的篩選、非臨床試驗、臨床試驗、上市后研究及再評價、上市后變更以及撤市等的全方面監(jiān)管［1］。隨著藥品研發(fā)工作的不斷深入，對藥品的有效性和安全性的認識也在不斷深化，與此相適應(yīng)，藥品審評工作也不斷根據(jù)新的數(shù)據(jù)和結(jié)論持續(xù)進行評估，綜合評價獲益與風險的比。藥品審評是一個動態(tài)評估和決策的過程。為了滿足藥品的可及性，特別是對于臨床上還無有效治療手段的疾病，亟需加快藥品上市，但同時又要防范新藥上市可能帶來的風險。為解決這個矛盾，保障臨床用藥的安全，藥品的上市后研究是一個必須的選擇。藥品上市后研究既是上市前研究的完善和延續(xù)，又為某些重大問題的解釋、決策提供關(guān)鍵性證據(jù)，因此，是藥品全生命周期監(jiān)管的重要和不可替代的環(huán)節(jié)。

圖片來源：FDA官網(wǎng)

1 藥品上市后研究的原因

藥品研發(fā)者和各國藥品監(jiān)管機構(gòu)都非常重視藥品的上市后研究和評價。盡管我國的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定了上市后研究(Ⅳ期臨床研究)，也出臺了一系列相關(guān)措施，如《藥品定期安全性更新報告撰寫規(guī)范》，《關(guān)于推動生產(chǎn)申請人開展藥品重點檢測工作的通知(征求意見稿)》，《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，但總體上我們在這方面相對比較薄弱。因此，借鑒美國等發(fā)達國家的成熟經(jīng)驗可加快我們對于上市后研究制度的發(fā)展和改革［2］。

藥品研究是一個不斷深入發(fā)展的過程。盡管經(jīng)歷了嚴格的研究與審查，但由于多種原因?qū)е聸Q策基礎(chǔ)有固有缺陷，如臨床試驗中的受試者并不能完全反應(yīng)真實用藥狀況，因為臨床試驗過程中的受試者有嚴格且較多的入組標準和排除標準，人群選擇相對單一，樣本量有限。新版《注冊管理辦法》增加了加速審批，突破性療法，附條件批準等相關(guān)內(nèi)容，這些內(nèi)容為上市后研究的技術(shù)要求提供了依據(jù)。

上市后研究的內(nèi)容很豐富，包括藥學(xué)研究，如雜質(zhì)研究、穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的進一步提供，非臨床安全性數(shù)據(jù)的進一步完善。但重點是臨床安全性研究，也包括有效性研究和用藥方案的優(yōu)化，特殊人群的研究，藥物相互作用研究等。

藥品上市前的臨床試驗并不能真實反映藥品在普通或特殊人群中使用的獲益與風險。慢性疾病受試者在藥品臨床試驗中的用藥周期較短，可能導(dǎo)致臨床藥理學(xué)及非臨床信息采集不完整，無法評價藥品在廣泛使用條件下的有效性和安全性(有效性數(shù)據(jù)及安全性數(shù)據(jù)不完整)。與不同治療方案相比較，不同藥品聯(lián)合用藥的療效信息有限，因此無法充分評估與已知藥品使用有關(guān)的嚴重風險信號。

2 藥品上市后研究的分類

美國食品和藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)對于新的法規(guī)要求，F(xiàn)DA上市后研究通?？煞譃樯鲜泻笠?post-marketing requirements，PMR)和上市后承諾(post-marketing commitment，PMC)［3］。其中PMR又可區(qū)分為上市后研究和臨床試驗。除此之外，還有風險評估與減輕策略(Risk Evaluation and Mitigation Strategies，REMS)和與安全性有關(guān)的說明書變更(SLC)。以上兩部分均為風險已經(jīng)確定后的補救措施，而PMR和PMC是在風險還未完全確定前對風險的控制措施。三者是不同的措施，F(xiàn)DA對于REMS和SLC有另外的規(guī)定。

PMR又可分成上市后研究和臨床試驗。該臨床試驗是指申辦者或者研究者確定的對于一個或更多臨床受試者指定藥品或者其他干預(yù)的任何前瞻性調(diào)查。根據(jù)FDA的定義，狹義的“上市后研究”則是所有其他的研究，例如除上述臨床試驗定義范疇之外的其他臨床調(diào)查(如觀察性流行病學(xué)研究)以及非臨床調(diào)查(如動物研究和實驗室研究)。該項規(guī)定是由于法規(guī)的要求，因為505(o)(3)對兩個概念進行了區(qū)分。對于藥物警戒系統(tǒng)不能滿足對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)控時，F(xiàn)DA才能要求申請人進行“上市后研究”，如果這些“上市后研究”不能滿足需要，才能要求申請人進行臨床試驗。指南和法規(guī)中均未說明這樣區(qū)分的具體原因，可能是出于對受試者的保護和對申請人成本的考慮。

3 上市后研究

綜上所述，廣義的上市后研究包括PMR和PMC，其中PMR可分為臨床研究和狹義的“上市后研究”。下面就此分別進行論述。

3.1 上市后要求

3.1.1 臨床研究

3.1.1.1 具有安全重點的臨床試驗

臨床試驗由于涉及到受試者且花費較大，因此法規(guī)對此還是較為謹慎，只有狹義的“上市后研究”無法證明藥品的安全性的情況下，才賦予FDA要求申請人進行臨床試驗的權(quán)力。而且主要集中在藥品的安全性，體現(xiàn)對受試者的保護。

例如，藥品中的刺激性物質(zhì)有導(dǎo)致哮喘病情加重的趨勢，隨著用量的增加可能最終抵消藥品的有效性；采用初始的隨機化人群追蹤患者心肌梗死的發(fā)生率；比較藥品試驗中停止治療和繼續(xù)治療的患者之間的安全性結(jié)果差別(隨機撤藥試驗)；在一個完整的Q-T試驗中，評價Q-T延長的概率；觀察長期用藥的兒童中生長和神經(jīng)發(fā)育功能的影響；評價藥品在特殊種族或者民族、易受傷害人群(如，免疫功能不全)的安全性；評價肝腎功能損害患者的藥品毒性；評價細胞和基因治療藥品的長期安全性；評價人類免疫缺陷病毒(human immune-deficiency virus，HIV)患者、乙丙型肝炎聯(lián)合感染患者的藥品安全性等等。

3.1.1.2 藥代動力學(xué)研究

藥代動力學(xué)研究的對象包括在說明書上注明的有潛在風險的目標人群，或者高劑量暴露的亞組人群，這些高劑量暴露有導(dǎo)致毒性反應(yīng)的風險。這類研究常見于慢性腎臟疾病的患者。藥品在這類人群中有蓄積的風險，因此需要由試驗確定維持治療中的最佳劑量。另外也可采用動物模型來替代受試者，例如采用肝功能受損的嚙齒類動物模型藥代動力學(xué)屬性來評估肝損傷患者的潛在毒性。

該試驗還能在有試驗數(shù)據(jù)顯示有嚴重安全性風險的情況下，評估藥物相互作用，或者對生物利用度的影響。例如在體外評價藥品是否為p糖蛋白的作用底物，因此能夠?qū)е略黾铀幤肪奂投拘苑磻?yīng)。評價一個藥品與經(jīng)常伴隨的處方藥品的潛在相互作用;評價一個已上市藥品大劑量是否改變敏感性CYP2C9作用物的代謝；評價食物對口服藥品生物利用度的影響等。

3.1.2 狹義的上市后研究

3.1.2.1 觀察性藥品流行病學(xué)研究

觀察性藥品流行病學(xué)研究通常是設(shè)計用來評估與藥品暴露量有關(guān)的嚴重藥物不良反應(yīng)，或?qū)τ绊憞乐厮幬锊涣挤磻?yīng)的因素進行確證和評估，例如給藥劑量，暴露時間，病人特征等。為了保證研究的順利進行，需要制定一個研究方案，有一個對照組和一個預(yù)先設(shè)定的假設(shè)。當然，如有足夠的科學(xué)依據(jù)，也可不采用對照組。對于單純的描述性流行病學(xué)研究，可采用一個明確的描述替代假設(shè)。這個描述應(yīng)當清晰地體現(xiàn)安全性問題，包括對于能夠檢測到的風險的上限，數(shù)據(jù)來源包括衛(wèi)生保健索賠數(shù)據(jù)、電子病歷記錄、登記以及收集的其他可能的觀察性信息。

3.1.2.2 薈萃(Meta)分析

薈萃分析(Meta分析)是通過統(tǒng)計分析對已完成的研究或者臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析，來評價一個安全終點事件。Meta分析應(yīng)該使用前瞻性設(shè)計方案以及分析計劃，并應(yīng)廣泛選擇相關(guān)研究或臨床試驗以及適當?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法。例如，在所有包含本藥品的已完成的隨機臨床試驗中，開展一個對全因死亡、心血管死亡和癌癥發(fā)生率的meta分析，采用對照組作為比較分析。

3.1.2.3 毒性靶器官的動物實驗研究

毒性靶器官的動物實驗研究主要包括致癌和生殖毒性研究。這些主要是上市前階段研究的內(nèi)容。但對于特定的藥品也可在上市后階段開展，例如用于嚴重、威脅生命疾病領(lǐng)域治療的藥品。為了保證藥品的可及性，可先允許藥品有條件上市，然后開展進一步研究。這些研究以合適的動物種屬進行，如用大鼠和小鼠進行潛在致癌性的研究；用恒河猴或家兔進行潛在的生殖毒性研究等。

3.1.2.4 實驗室的安全性研究

這類研究主要通過對于體內(nèi)的藥品或者主要代謝產(chǎn)物對受體的結(jié)合程度進行研究，用于評估潛在非靶向結(jié)合引起的嚴重風險；評估說明書中適用適應(yīng)癥的器官是否對藥品產(chǎn)生了脫敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致嚴重的風險；評估由于藥品共用設(shè)備生產(chǎn)引入交叉污染的風險；為評價免疫學(xué)相關(guān)安全性，驗證該藥品或者生物制品免疫原性試驗的準確性、精密度、敏感性、特異性和穩(wěn)定性等。

3.2 PMC的內(nèi)容

PMC研究方式包括：藥品和生物制品質(zhì)量研究，包括生產(chǎn)制造、穩(wěn)定性和免疫原性研究，這些研究沒有基本安全終點。研究設(shè)計可用于建立旋光度試驗、積累關(guān)于商業(yè)批次的數(shù)據(jù)以及使用大數(shù)據(jù)對藥品質(zhì)量標準進行更新。評估同時接種疫苗時的免疫反應(yīng)。還可用于調(diào)查疾病的自然史或者估算沒有接受藥品治療的人群中的不良事件背景發(fā)生率，藥品流行病學(xué)研究設(shè)計等。

主要臨床終點涉及需確定長期療效相關(guān)的臨床試驗：這類臨床試驗主要用于評估臨床的長期有效性或者反應(yīng)持續(xù)時間；采用停藥方案來評估有效性；評估亞組人群的有效性。

4 上市后研究的管理

由于法律地位不同，PMR和PMC的報告程序也有所不同。對于PMC，申請人只需要進行年度報告即可。對于PMR，申請人必須定期提交階段性研究報告或者臨床試驗的執(zhí)行情況。臨床試驗的報告參照上市前研究，報告的內(nèi)容需包括詳細的過程控制內(nèi)容，包括是否開始入組，受試者的數(shù)量，預(yù)期完成時間，以及在臨床試驗中遇到的困難，臨床試驗需在Clinicaltrials.gov，WHO ICTRP等平臺上進行登記。

報告的流程，PMR和PMC主要由FDA以書面的形式通知申請人，具體的溝通形式以會議交流的形式。申請人需提交完成時刻表并由FDA審評小組審評。進度報告要求按照年度報告提交，其結(jié)果可能涉及到說明書的變更。同時FDA還有一個申訴的渠道，申請人可就PMR的要求進行申訴。由于PMC本身就是由會議協(xié)商決定的，因此其在前期已進行了相當廣泛的討論，無需進行進一步申訴。

5 上市后研究的演變

過去，F(xiàn)DA對上市后也有研究，主要體現(xiàn)在與申請人協(xié)商，進行相關(guān)的上市后研究，統(tǒng)稱為PMC，并未有法律意義上的強制要求。FDA通過與申請人開會討論來達成對上市后研究內(nèi)容的一致意見，并不具有法律效力，稱為PMC，這一部分現(xiàn)在仍存在，是指一般不受法律要求的研究工作。內(nèi)容主要集中于藥品的安全性、有效性和用量的優(yōu)化。其依據(jù)散見于各項不同的規(guī)定中，可能由于FDA對藥品采取了加速審評的措施，導(dǎo)致申請人需在上市后補充相關(guān)研究；或者由于暫未進行特殊人群例如兒童用藥等的研究；或者由于僅進行了動物有效性的研究，要求在人體使用時進行相關(guān)的人體有效性研究［3］。過去的法律條款要求申請人對于上市后研究提交研究報告，后續(xù)又有法規(guī)要求FDA對整個過程進行監(jiān)管，即提交年度報告，內(nèi)容包括：PMC的完成情況，PMC初始達成的研究內(nèi)容，如果未能完成研究內(nèi)容，還需要提供相關(guān)的原因。

后續(xù)的法規(guī)賦予FDA更大的權(quán)力，《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第505(o)(3)章和《美國食品藥品監(jiān)督管理局2007修正案(FDAAA)》901詳細闡述了上市后研究/臨床試驗的目的、要求和管理程序。為了保證其實施，又于2011年4月發(fā)布了《上市后研究和臨床試驗指南-＜聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案＞第505(o)(3)章的實施》指導(dǎo)原則。由此，F(xiàn)DA可直接要求申請人進行相關(guān)的上市后研究，稱為PMR。

但新的法規(guī)增加了一部分PMR 內(nèi)容，給予了FDA 認為發(fā)現(xiàn)新的安全性信息時，可要求申請人開展上市后研究或者新的臨床試驗，進一步確保公眾用藥安全。

6 討論

FDA的上市后研究可分為PMR和PMC，其中PMR是法律強制要求，主要針對安全性問題進行研究。根據(jù)法規(guī)的要求，PMR可分為上市后研究和臨床試驗，一般要求先進行上市后研究，如不能滿足目標才進行臨床研究。PMR有嚴格的時間流程和工作流程及相應(yīng)的要求。由于PMR是法律強制要求的，同時也會給申請人一個申訴的機會。PMC過去統(tǒng)稱，在新的法規(guī)頒布后，PMC是指代不被PMR涵蓋的相應(yīng)的試驗，主要由FDA和申請人通過會議協(xié)商制定，其要求相對PMR寬松。

由于我國的制藥行業(yè)以往注重于仿制藥研究，因此對上市后研究的規(guī)定與發(fā)達國家相比仍比較薄弱，有不少改進空間。我國對上市后研究的主要法規(guī)依據(jù)是《藥品注冊管理辦法》［4］等，主要適用于新藥上市后應(yīng)用的研究階段?？疾鞆V泛使用條件下藥品的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或特殊人群中使用的風險-獲益比用于改進給藥劑量或給藥方式等問題。形式上按照法規(guī)、批件要求，可申請各類會議。主要在藥品再注冊時提交報告，用于變更說明書標簽等安全性信息。

我國對于上市后研究的監(jiān)管總體上與發(fā)達國家有一定差距，但要求越來越趨于完善并與國際接軌。例如2020年起正式實施的新版《注冊管理辦法》［4］對于藥品加快上市注冊有了新的規(guī)定，包括突破性治療藥品程序，附條件批準程序，優(yōu)先審評審批程序，特別審批程序等，這些加速審批程序的發(fā)布，凸顯了上市后研究的重要性。但是對上市后研究的監(jiān)管未做詳細規(guī)定。例如，如何在臨床試驗期間對其進行監(jiān)管，上市后研究如何進行評價，如何對其評價結(jié)果進行判定，都還未做出具體的規(guī)定。國家局發(fā)布了《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評審批的相關(guān)政策》，其中第一條針對臨床急需的品種，第二條針對罕見病，都規(guī)定了可有條件批準上市，可在上市后規(guī)定時間內(nèi)補做相關(guān)臨床試驗［5-6］。對比FDA 的制度可知，我國目前盡管頒布了一些法律法規(guī)，但還是存在一定的差距，因此亟需：①建立完善相關(guān)法律法規(guī)，明確規(guī)定監(jiān)管機構(gòu)要求申請人進行上市后研究，并理順相關(guān)的流程和關(guān)系；②結(jié)合藥物不良反應(yīng)監(jiān)測體系，重點從安全性數(shù)據(jù)著手，有效建立年度報告制度；③參照FDA對于上市后要求的規(guī)則，要求申請人制定詳細的時刻表，對過程進行控制；④制定相關(guān)配套指導(dǎo)原則體系，從安全性和有效性角度對上市后研究進行區(qū)分，根據(jù)風險的大小等級分類別細化制定相應(yīng)的監(jiān)管要求。

參考文獻

［2］董鐸，孫利華，王丹.《美國FDA 關(guān)于企業(yè)開閘藥品上市后研究和臨床試驗指南簡介》［J］.中國新藥雜志，2012，21(9):960-963.

［6］楊莉，連桂玉，刑花，等.《FDA在新藥注冊審評中的研發(fā)激勵機制研究》［J］.中國新藥雜志，2012，21(9):964-68.

作者：趙婷婷，王海學(xué)，趙建中(國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心)

選自：中國臨床藥理學(xué)雜志 第36卷 第13期 2020年7月 (總第315期)，1908-1912