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【波意耳的回答(31票)】: 現(xiàn)在已經(jīng)有生物藥（疫苗）和抗體藥（抗體耦合小分子）這種超越了傳統(tǒng)教科書上內(nèi)容的藥物上市了。下面我們以傳統(tǒng)的小分子化合物藥（比如青霉素，比如對(duì)乙酰氨基酚）為例，大致說一下藥物研發(fā)從無到有到最后上市的流程。 i. 臨床前研究。 1.藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)。 這個(gè)是所有工作的開始。只有確定了靶點(diǎn)，后續(xù)所有的工作才有展開的依據(jù)。 2.化合物的合成。 這個(gè)階段的工作主要負(fù)責(zé)新化合物的合成，現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化。 3.活性化合物的篩選 不是所有合成出來的化合物都能有理想的活性，在這個(gè)階段需要通過生物實(shí)驗(yàn)手段篩選出初步有活性的化合物用作備選。這些化合物叫先導(dǎo)化合物（lead）。得到的活性數(shù)據(jù)可以結(jié)合化合物結(jié)構(gòu)得到初步的構(gòu)效關(guān)系分析。構(gòu)效關(guān)系可以有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化。這一步工作主要在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)層面展開。 同時(shí)也存在一個(gè)化合物對(duì)目標(biāo)A靶點(diǎn)沒有作用，卻有可能對(duì)其他的B靶點(diǎn)C靶點(diǎn)有非常好的活性的情況，暫且不表。 4.返回到2進(jìn)行下一步的化合物結(jié)構(gòu)修飾得到活性更好的化合物。 2到4這是一個(gè)循環(huán)，直到我們得到了活性足夠理想的化合物。 上面的內(nèi)容也就是藥物化學(xué)領(lǐng)域的大致工作范圍了。 5.評(píng)估藥物的藥理作用，安全性與毒性，藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ADME）。 這部分的實(shí)驗(yàn)需要在動(dòng)物層面展開。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有時(shí)候會(huì)有很大的差異。這一步的目的是確定藥物的有效性與安全性。 6.制劑的開發(fā)。 總不能弄點(diǎn)化合物就直接往嘴里倒吧。制劑開發(fā)是藥物應(yīng)用的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。比如有的藥胃腸吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑。有的藥對(duì)在胃酸里面會(huì)失去活性，就需要開發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，這也可以通過制劑來部分解決這個(gè)問題。 前面這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究。是藥物研發(fā)的最開端的內(nèi)容。各個(gè)實(shí)驗(yàn)的步驟并不一定嚴(yán)格按照這個(gè)順序展開，也沒有1、2、3這樣一個(gè)明顯的分界線。各個(gè)步驟是一個(gè)相互包容協(xié)調(diào)的關(guān)系。 ii.臨床研究。 1. 臨床I期。 2.臨床II期。 3.臨床III期。 這部分的具體內(nèi)容不怎么了解。我從百度知道上找了個(gè)回答?？梢詤⒖?。 http://zhidao.baidu.com/question/52182460.html 上述任何一步反饋得到的結(jié)果不好，都有可能讓一個(gè)候選藥物胎死腹中。最悲慘的結(jié)果可能是這個(gè)項(xiàng)目就直接被取消了。 能夠通過全部3期臨床評(píng)價(jià)而上市的新藥越來越少，部分原因是開發(fā)出比市場上現(xiàn)有藥物綜合評(píng)價(jià)更好的新藥越來越難。比如去年FDA就批準(zhǔn)了35種新藥（http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm278383.htm）。 而一個(gè)藥物從源頭研發(fā)到3期臨床是一個(gè)耗資巨大的過程。我記得本科教科書上的數(shù)據(jù)是平均下來一個(gè)新藥要花費(fèi)好幾億美金。福布斯的一篇報(bào)道的數(shù)據(jù)是：1.3 billion dollars (http://www.forbes.com/sites/matthewherper/2012/02/10/the-truly-staggering-cost-of-inventing-new-drugs/)。 正是因?yàn)樗幬镅邪l(fā)的耗資巨大，大公司花不起那么多錢同時(shí)展開多個(gè)項(xiàng)目研究，小公司又沒有那么多的財(cái)力那完成藥物研發(fā)的全部流程?，F(xiàn)在的藥物研發(fā)的一個(gè)趨勢(shì)是，小公司反而能夠更好的找準(zhǔn)市場上的空缺，開發(fā)出在臨床前研究階段具有良好表現(xiàn)的候選藥物。這時(shí)大公司通過并購小公司或者購買專利（或者使用權(quán)），將這個(gè)項(xiàng)目買過來繼續(xù)開發(fā)。如果是購買專利的情況，則會(huì)根據(jù)這個(gè)項(xiàng)目最后能夠進(jìn)展到哪個(gè)階段，完成后相應(yīng)得再支付給小公司一筆“獎(jiǎng)金”，叫做milestone。 藥物研發(fā)是一個(gè)高投入高風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)伴隨高回報(bào)的行業(yè)。一旦藥物成功上市，那么回報(bào)也是驚人的。業(yè)界有個(gè)詞叫“重磅炸彈”，指的是年銷售10億美元以上的藥物。一個(gè)極端的例子是輝瑞已經(jīng)過了專利保護(hù)的降血脂藥物立普妥（Lipitor），2010年的全球銷售額是101.33億美元。 iii. 藥物批準(zhǔn)上市。 如果能夠走到這一步，那么暫時(shí)可以說是大功告成了。從最開始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無幾。但是批準(zhǔn)上市了并不代表這個(gè)藥物就高枕無憂了。因?yàn)檫€有后面一步。 iv. IV期臨床研究。 藥物上市后監(jiān)測。主要關(guān)注藥物在大范圍人群應(yīng)用后的療效和不良反應(yīng)監(jiān)測。藥物使用知道（其實(shí)就是說明書的增補(bǔ)）需要根據(jù)這一階段的結(jié)果來相應(yīng)修訂。 這一階段還會(huì)涉及到的一些內(nèi)容有，藥物配伍使用的研究，藥物使用禁忌（比如有些藥物上市就發(fā)現(xiàn)服藥期間服用西柚會(huì)影響藥物的代謝）。 如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的，藥物還會(huì)被監(jiān)管部門強(qiáng)制要求下架。有的藥物甚至才上市一年，由于4期臨床評(píng)價(jià)不好而被迫下架。 藥物研發(fā)的流程大致就是如此。許多內(nèi)容由于我并不從事那部分的研究，難免有疏漏和記憶錯(cuò)誤的地方。還望專業(yè)人士予以指正。 【張浩陽的回答(26票)】: 簡單以美國為例吧，美國的新藥審批可以說是世界上最嚴(yán)格和規(guī)范的。 看到過一個(gè)數(shù)據(jù)說，普通一個(gè)公司通常需要花費(fèi)5億美元資金，用 12到15年的時(shí)間才能將一個(gè)新藥從試驗(yàn)室走入市場。在5000個(gè)臨床前化合物中大約只有5個(gè)化合物可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)（Clinical Trials），而這5個(gè)化合物中只有一個(gè)才能被批準(zhǔn)用于臨床治療病人，成為真正的藥物。 從一個(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的新化合物發(fā)展成為一個(gè)治療疾病的藥物，需要經(jīng)過如下開發(fā)階段： 一、 臨床前試驗(yàn) 將一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的化合物經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物試驗(yàn)，證明該化合物針對(duì)特定目標(biāo)疾病具有生物活性，并且要評(píng)估該化合物的安全性。 二、新藥臨床研究申請(qǐng) 當(dāng)一個(gè)化合物通過了臨床前試驗(yàn)后，需要向FDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)，以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗(yàn)。如果在提交申請(qǐng)后30天內(nèi)FDA沒有駁回申請(qǐng)，那么該新藥臨床研究申請(qǐng)即被視為有效，可以進(jìn)行人體試驗(yàn)。新藥臨床研究申請(qǐng)需要提供先前試驗(yàn)的材料；以及計(jì)劃將在什么地方，由誰以及如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)的說明；新化合物的結(jié)構(gòu)；投藥方式；動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況；該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過機(jī)構(gòu)審評(píng)委員會(huì)（Institutional RevuewBoard，IRB）的審查和通過。每年必須向FDA和IRB 匯報(bào)一次臨床試驗(yàn)的進(jìn)程和結(jié)果。 三、一期臨床試驗(yàn) 這一階段的臨床試驗(yàn)一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者進(jìn)行試驗(yàn)研究。試驗(yàn)的主要目的是提供該藥物的安全性資料，包括該藥物的安全劑量范圍。同時(shí)也要通過這一階段的臨床試驗(yàn)獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)和資料。 四、二期臨床試驗(yàn) 這一期的臨床試驗(yàn)通常需要征集100－500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗(yàn)。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。 五、三期臨床試驗(yàn) 這一期的臨床試驗(yàn)通常需 1000－5000名臨床和住院病人，多在多個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，在醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系。該階段試驗(yàn)一般采取多中心，安慰劑（或/和有效對(duì)照劑）對(duì)照和雙盲法試驗(yàn)。第三期臨床試驗(yàn)是整個(gè)臨床試驗(yàn)中最主要的一步。 六、新藥申請(qǐng) 在完成所有三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)并分析所有資料及數(shù)據(jù)，如證明該藥物的安全性和有效性，則可以向 FDA提交新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一份新藥申請(qǐng)材料可多達(dá)100000 頁，甚至更多！按照法規(guī)，F(xiàn)DA應(yīng)在6個(gè)月內(nèi)審評(píng)完新藥申請(qǐng)。但是由于大部分申請(qǐng)材料過多，而且有許多不規(guī)范，因此往往不能在這么短的時(shí)間內(nèi)完成。 1999年對(duì)于單個(gè)化學(xué)分子藥的審評(píng)時(shí)間平均為 12.6個(gè)月。 七、批準(zhǔn)上市 一旦FDA批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)后，該藥物即可正式上市銷售，供醫(yī)生和病人選擇。但是還必須定期向FDA呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對(duì)于有些藥物FDA還會(huì)要求做第四期臨床試驗(yàn)，以觀測其長期副作用情況。 轉(zhuǎn)自：http://www.cnfoods.org/article/list.asp?id=931 另外這里有一份http://blog.sina.com.cn/s/blog_6b812ae10102e4i7.html 講醫(yī)藥巨頭羅氏創(chuàng)新藥——從研發(fā)到上市的整個(gè)流程的，寫的很詳細(xì) 天朝的情況是 有前期的研究學(xué)術(shù)資料，找到有生產(chǎn)此藥能力的企業(yè)（最好掛靠），接著向食品藥品監(jiān)督局申報(bào)，批準(zhǔn)后進(jìn)入臨床試驗(yàn)（藥監(jiān)局指定的醫(yī)院），同時(shí)給與藥試字號(hào) 完畢后， 等待下發(fā)國藥準(zhǔn)字 即上市完畢 相對(duì)來說天朝的制藥企業(yè)研發(fā)上感覺并沒有那么發(fā)達(dá)，因?yàn)椤彼幬镅邪l(fā)“和”臨床“這兩個(gè)環(huán)節(jié)需要大量”醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)“和”化學(xué)“類的人才，但是相對(duì)來說這兩類人才在國內(nèi)的待遇和工作并不優(yōu)厚。 【蔣江的回答(16票)】: 上面兩位說的很詳細(xì)了，稍作補(bǔ)充 前斷時(shí)間剛好上過相關(guān)課程，整理了一下資料，主要加入了默克公司的止痛藥 “萬絡(luò)”上市的案例 一、臨床前研究 1.研究開發(fā)（一般2-10年） 實(shí)驗(yàn)室研究，尋找治療特定疾病的具有潛力的新化合物 生物學(xué)篩選： ①主要藥效研究 ②體內(nèi)、體外試驗(yàn)方法 （萬絡(luò)之所以成為新藥主要是它將有同樣要藥效的阿斯匹林的非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑換成選擇性環(huán)氧合酶-2，COX-2抑制劑，同樣是止痛藥，但是萬絡(luò)的副作用更小） 2.臨床前實(shí)驗(yàn) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（一直持續(xù)） 一般3-6年 ①藥理學(xué)研究 藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué) （萬絡(luò)：非甾體抗炎藥( NSAID) ，具有抗炎、止痛、解熱作用，選擇性抑制COX-2 從而抑制前列腺素合成而發(fā)揮作用 ） ②毒理學(xué)研究 急毒、長毒、致癌、致突變、生殖毒性 （萬絡(luò)：胃腸道癥狀，少量肝、腎損害，無致癌、致突變性 ，不影響生育（大鼠） ） 二、臨床試驗(yàn)審批 Investigational NewDrug（IND）  （“萬絡(luò)”于1994年12月20日提交IND申請(qǐng)，編號(hào)46894，30天后，“萬絡(luò)”直接進(jìn)行臨床試驗(yàn)） 三、臨床試驗(yàn)（一般6-7年） 人體試驗(yàn) 共分三期： · Ⅰ期臨床 20-100例，正常人，安全性評(píng)價(jià) · Ⅱ期臨床 100-300例，病人，有效性評(píng)價(jià) · Ⅲ期臨床 1000-5000例，病人，進(jìn)一步評(píng)價(jià) 萬絡(luò)：針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎和鎮(zhèn)痛 臨床試驗(yàn)時(shí)間：1994—1998，共4年 超過60個(gè)研究 近5000名受試者 慢性病和急性病分開試驗(yàn)，對(duì)照試驗(yàn) · 空白對(duì)照：安慰劑 · 陽性對(duì)照：布洛芬等 四、新藥上市審批 NewDrug Application ●NDA申報(bào)資料— CTD(Common TechnicalDocument) CTD主要由五大模塊組成 ①行政和法規(guī)信息 ②概述:藥物質(zhì)量、非臨床、臨床試驗(yàn)的高度概括 ③藥品質(zhì)量詳述 ④非臨床研究報(bào)告 ⑤臨床研究報(bào)告 流程：  ①批準(zhǔn)信 符合要求，可以上市 ②可批準(zhǔn)信 基本滿足要求，少數(shù)不足可以修改 申請(qǐng)人應(yīng)在收到10日內(nèi)作出回應(yīng)修正，否則視為自動(dòng)撤回 ③拒絕信 存在嚴(yán)重問題或需要補(bǔ)充大量信息資料。 申請(qǐng)人可在10日內(nèi)提出修正或在30日內(nèi)要求聽證 ●NDA特殊審評(píng)程序 ①優(yōu)先審評(píng) （Priority Reviews） 適用于能夠在治療、診斷或預(yù)防疾病上比已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品，優(yōu)先安排NDA審評(píng) ②加速審批（Accelerated Approval） 用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥品，且存在合理并能夠測量的“替代終點(diǎn)”（Surrogate endpoint），即藥物預(yù)期的治療效果的指標(biāo)，變通審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，利用“替代終點(diǎn)”審評(píng) ③快速通道（Fast-track） 用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥品，且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫(yī)學(xué)需求，早期介入，密切交流，分階段提交申報(bào)資料 （“萬絡(luò)”1998年11月23日提交NDA申請(qǐng)，編號(hào)21-042，“1999年5月20日獲FDA批準(zhǔn)，歷時(shí)178天。） 五、上市后研究 臨床監(jiān)測期：IV期臨床 受試者要大于2000例，同時(shí)要進(jìn)行社會(huì)性考察 （萬絡(luò)：2000年進(jìn)行了“VIGOR”胃腸道試驗(yàn) ——顯示較少的胃腸道副作用，但是使用18個(gè)月后會(huì)引發(fā)2倍的心臟病/中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn) 2001年，“APPROVe”腺瘤息肉預(yù)防試驗(yàn) ——服藥超過18個(gè)月出現(xiàn)較高的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn) 六、上市后再審批（一般上市后4-10年） 重新審核NDA中的有效性和安全性 （萬絡(luò)：?2002年4月：默克公司變更萬絡(luò)的標(biāo)簽 默克公司增加了可能出現(xiàn)的心血管副作用警告 2004年9月28日： 默克公司與FDA商討有關(guān)萬絡(luò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的事宜 2004年9月30日： 再審評(píng)：“萬絡(luò)” 方式：由默克公司主動(dòng)召回） 最后對(duì)比一下我國與美國在相關(guān)流程上的不同之處  第一次答這么長的題， 有不足的地方歡迎指正和討論 【趙亮的回答(1票)】: 正好這幾天在研究國內(nèi)的新藥研發(fā)申請(qǐng)審批流程，一般來說，一種新藥（創(chuàng)新藥）其大致的流程可以用下圖概括：  具體來看，各個(gè)階段其耗時(shí)也是有差異的： 立項(xiàng)具體來看，各個(gè)階段其耗時(shí)也是有差異的： 立項(xiàng)（4個(gè)月）→臨床前研究（9-24個(gè)月）→CDE待批臨床（大于1年）→臨床試驗(yàn)（3-5年）→CDE待批生產(chǎn)（1年-n年）→批文生產(chǎn)轉(zhuǎn)移（約6個(gè)月），尤其是重磅新藥其從立項(xiàng)到最后獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)，直到通過GMP認(rèn)證上市銷售起碼要8-10年。拿金賽藥業(yè)的重磅創(chuàng)新藥聚乙二醇重組人生長激素注射液為例，從2005年獲批臨床，到今年1月獲生產(chǎn)批件，耗時(shí)將近十年。 在上述審批流程中，最繁瑣耗時(shí)的應(yīng)該是：新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、新藥注冊(cè)上市申請(qǐng)審批，根據(jù)2007年的《藥品注冊(cè)管理辦法》申請(qǐng)流程如下： 新藥臨床試驗(yàn)審批流程   按照標(biāo)準(zhǔn)流程，大概每個(gè)審批最快只需1年左右時(shí)間，但實(shí)際操作中，由于申請(qǐng)需要排隊(duì)、加之中間存在反復(fù)的發(fā)補(bǔ)材料，最終審批下來的時(shí)間可能耗時(shí)非常長，還是以上述按照標(biāo)準(zhǔn)流程，大概每個(gè)審批最快只需1年左右時(shí)間，但實(shí)際操作中，由于申請(qǐng)需要排隊(duì)、加之中間存在反復(fù)的發(fā)補(bǔ)材料，最終審批下來的時(shí)間可能耗時(shí)非常長，還是以上述聚乙二醇重組人生長激素注射液為例，從申請(qǐng)注冊(cè)批件到獲批將近過了5年。 【朱寧寧的回答(0票)】: 
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