在國內(nèi)，一種新藥想要獲得CFDA批準，簡要說來，需要兩步走，第一步是報臨床，第二步是報產(chǎn)。其實在FDA申請新藥，要走的路徑和CFDA相似，即先申請IND（Investigational New Drug），也就是申請臨床試驗（報臨床）；然后是申請NDA(New DrugApplication)，即臨床試驗完成以后，申請新藥批準（報產(chǎn)）。

FDA以保護美國公眾健康為己任，一種新藥如要獲準在美國上市，必須要經(jīng)歷FDA一系列嚴格的審查，在其安全性和有效性充分得到FDA認可以后，最終才能獲批在美國市場銷售，到達患者手中。

新藥的成功問世，需要企業(yè)能夠走一條邏輯化路徑，清楚知曉什么時候該準備什么，高效利用時間，取得里程碑式的進展。本文將重點給大家介紹新藥獲得FDA批準需要經(jīng)過的歷程，一般需要取得五大里程碑式的成功：1. IND申請；2. I期臨床試驗開始；3.III期臨床試驗開始；4. DNA申請；5. NDA批準。其中，I期臨床后接II期臨床試驗，而進入II期臨床才是I期臨床的真正目的，我們暫且將II期合并至I期里程碑。我們在下文將給大家細說每個里程碑里所要發(fā)生的事件。

一般來說，IND申請必須提供四大主題信息：① 動物研究（即非臨床數(shù)據(jù)）；②CMC信息；③臨床方案和研究者信息；④知情同意書。具體如下：

1.        動物研究（即非臨床數(shù)據(jù)）

提供動物研究數(shù)據(jù)是為了支持新藥在人體開展首次臨床試驗的安全性。臨床前動物數(shù)據(jù)所需的內(nèi)容和程度取決于擬定的開發(fā)計劃。舉例說明，比如一種治療II型糖尿病的新藥A，IND需要包含：

• 概念性驗證的藥理學研究

• 安全性藥理學研究，包括對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝臟、腎臟和呼吸系統(tǒng)的

作用

• 藥代動力學（ADEM：吸收、分布、代謝、排泄）

• 一般毒理學研究，要求兩個種屬（嚙齒類和非嚙齒類）

• 體外基因毒理學評價

FDA針對支持人體臨床試驗的非臨床研究，有專門的指南，鏈接如下，供參考：

a.      http://www./fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M3_R2/Step4/M3_R2__Guideline.pdf

b.      http://www./downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm292340.pdf2

2.           化學、生產(chǎn)和控制信息（CMC）

對于I期臨床研究，提供的CMC資料需要包含對活性成分、初始結(jié)構(gòu)特性和組成的描述。需要描述其如何生產(chǎn)，提供證實其穩(wěn)定的試驗結(jié)果，對比毒理學研究批次和臨床批次的雜質(zhì)譜等。FDA會評審此部分信息，確保生產(chǎn)商能夠提供充分、批次具有一致性的藥品。

針對藥物開發(fā)各個階段所需提供的CMC信息，FDA也有詳細的法規(guī)和指南指導，參見如下鏈接：

a.        ICH質(zhì)量文件列表http://www./Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm065005.htm

b.        藥品質(zhì)量/CMC指南列表http://www./Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064979.htm

c.        藥品質(zhì)量/cGMP指南列表http://www./Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064971.htm

d.        藥品質(zhì)量/微生物指南列表http://www./Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064983.htm

e.        藥品申請和cGMP法規(guī)http://www./Drugs/DevelopmentApprovalProcess/Manufacturing/ucm090016.htm

3.        臨床方案和研究者信息

FDA對申請人提交的研究信息進行評審以確保臨床試驗不會將受試者暴露于不必要的風險中。FDA會對I期臨床研究的完整方案和有關(guān)研究者資質(zhì)的詳細信息進行評審，確保研究者能夠履行其在臨床研究中的責任。

4.        知情同意書

申請人常常會提交知情同意書文件，如果提交，FDA會進行相關(guān)評審。如果在非臨床研究中已觀察到顯著地不良事件，則知情同意書中應報告事件相關(guān)信息，其可能是非常重要的安全性信號。

 Pre-IND會議

FDA建立了很多和企業(yè)有效溝通的機制，并鼓勵申請人主動提出交流，與FDA溝通藥品開發(fā)信息。在IND申請前，申請人有一次與FDA溝通的寶貴機會，即Pre-IND會議，在會上，申請人可與FDA溝通擬在FDA提出的問題，獲取FDA意見和建議，以降低申請人走彎路走錯路的可能性，提高IND申請的成功率。

根據(jù)Pre-IND會議中與FDA討論的結(jié)果，申請人準備IND資料，按照FDA相關(guān)申報流程，將資料提交FDA藥品審評和研究中心（CDER）的新藥辦公室（OND）。IND申請?zhí)峤灰院螅?/span>FDA會在30天內(nèi)完成對IND的評審。FDA有時會以書面形式告知申辦方可以開始首次臨床研究，并會在文件中提供對試驗和整個開發(fā)方案的意見和建議。如果申請人在30天內(nèi)沒有收到FDA發(fā)出的Clinical Hold信函，即可默認FDA同意IND申請。而不幸收到Clinical Hold 并不意味“死亡”，申請人可以和FDA一起探討解決分歧，對FDA Clinical Hold 中提到的問題做出回復，比如補充新的動物試驗，解釋現(xiàn)有數(shù)據(jù)，或修改臨床方案確保受試者安全。提交缺陷回復后，FDA仍需30天時間審評新的數(shù)據(jù)確認缺陷是否解決，并決定首次臨床試驗是否可以安全開展。除Clinical Hold以外，申請人還有可能會收到Partial clinical hold, 即FDA對申請人開展臨床試驗有一定限制。

成功獲得IND批準以后，申請人即可進入下一里程碑。

FDA在30天IND審評結(jié)束時發(fā)出的函件中會明確告知申請人在I期臨床試驗開展期間向FDA上報的要求,，申請人有義務(wù)向FDA上報：在申辦方知道并確認的7天內(nèi)，上報死亡或疑似致命性不良事件；15天內(nèi)上報嚴重的非預期的不良事件，臨床、動物或體外研究中提示的對人體的顯著風險，臨床上疑似嚴重不良事件發(fā)生率的顯著升高。

此外，在IND生效（臨床試驗批準日期）周年日到期的60天內(nèi)，申請人需向FDA提交年度進展報告。這些要求很合理，FDA想要知道任何相關(guān)的安全性信號，同時想從申請人處獲得有關(guān)申請狀態(tài)的年度更新。

在完成I期臨床試驗后，申請人需向FDA提交I期臨床試驗的結(jié)果總結(jié)報告，如果I期臨床試驗順利完成，未觀察到安全性問題，申請人可向FDA提交II期臨床試驗方案，FDA可能會也可能不會對方案做出評價。一旦II期臨床試驗開始，需要上報的信息同I期臨床試驗。

EOP2A（End-of-Phase2A）會議

在II期臨床試驗期間，有一項非常重要的會議，即EOP2A（End-of-Phase 2A）會議，申請人可借此會議從FDA獲得意見和建議，EOP2A會議發(fā)生在臨床試驗獲得在擬定適應癥中的劑量反應關(guān)系后，包括劑量范圍對安全性、生物標志物和概念性驗證的影響；通常發(fā)生在I期臨床試驗完成和第一批患者暴露-反應試驗之后和IIb期（如患者劑量范圍試驗）和III期臨床有效性安全性試驗之前。EOP2A有助于幫助申請人找到最佳劑量，節(jié)約成本，將后期臨床試驗的成功率最大化。

EOP2(End-of-Phase2) 會議

在II期臨床試驗完成以后，FDA強烈建議申請人在開始III期關(guān)鍵性臨床試驗之前，提出EOP2會議，在EOP2會議期間，FDA和申請人將會詳細：

①      審查藥理學和毒理學特征（如非臨床方案）是否能夠支持III期臨床試驗的開展。

②      支持III期劑量選擇的臨床藥理學和臨床數(shù)據(jù)

③      審查劑量和給藥策略。臨床藥理學數(shù)據(jù)將會指導與其它藥物的合并用藥，給藥條件（空腹/飲食）以及如果有必要，在特定人群的給藥。

④      審查群體藥代動力學和暴露/反應測定的取樣方案

⑤      討論主要療效終點-用于評價臨床試驗中治療有效性的主要結(jié)局

⑥      審查III期臨床試驗方案的關(guān)鍵方面，審查III期臨床試驗將要收集的安全性數(shù)據(jù)的充分性

⑦      討論III期臨床試驗的人群是否能夠充分代表將要使用該新藥的人群，例如確保種族和/或性別多樣性，同時解決兒科需求

⑧      審查開發(fā)活動，確保滿足相關(guān)法規(guī)要求

⑨      確定CMC信息是否能夠支持III期研究

為了能夠充分利用EOP2會議與FDA進行溝通，在會議開始一個月之前，申請人應向FDA提交一個會議文件包，里面應包含III期臨床試驗方案，I期II期臨床試驗總結(jié)和兒科研究方案。EOP2會議的目的之一也是為了確保申請人和FDA之間就臨床試驗能夠達成共識。

II期臨床試驗順利完成以后，即可進入下一里程碑。

申請IND的藥物，僅9% 最終能夠真正進入III期臨床研究。III期臨床試驗通常都是關(guān)鍵性試驗，是獲得FDA批準的基礎(chǔ)，其目的也是為了收集更多有關(guān)新藥安全性和有效性的數(shù)據(jù)，對于權(quán)衡一種新藥的利益/風險非常關(guān)鍵。美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》要求通過充分地對照試驗判定藥品的有效性，FDA指南就此話題建議生產(chǎn)商提交至少兩項對照試驗，提供獨立的有效性證據(jù)。具體參見FDA行業(yè)指南：人用藥物和生物制品的有效性的臨床證據(jù)的提供（http://www./downloads/Drugs/.../Guidances/ucm078749.pdf）。FDA要求提供至少兩項對照試驗，主要基于以下考慮：

(1)   防止一項研究發(fā)生提供錯誤結(jié)論從而誤認為藥物有效的可能性

(2)   降低假陽性率，確保臨床試驗結(jié)果的一致性，為將結(jié)果用于更多人群提供一些可信性

       但在一些特殊情況下，例如治療罕見病，FDA也可能會基于一項有效性對照試驗批準一種新藥。但對于大部分適應癥來說，至少兩項對照試驗在所難逃。

為獲得FDA批準，III期臨床試驗的主要療效終點應該是測定一種對患者來說很重要的指標，也是用于評價III期臨床試驗有效性的結(jié)局，這也證實為什么里程碑2中提到EOP2會議如此重要。

III期臨床試驗期間，申請人需要向FDA提交安全性報告和年度報告，因為III期臨床試驗往往會持續(xù)好幾年。除一些特例外，申請人下一次與FDA面對面交流的時間可能就是在我們下文會提到的Pre-NDA會議上了。

III期臨床試驗完成，申請人已經(jīng)獲得從動物研究到關(guān)鍵性臨床試驗的所有數(shù)據(jù)，即可進入下一里程碑。

NDA是獲得上市許可的重要申請。在提交NDA申請之前，FDA鼓勵申請人提出Pre-NDA會議要求。FDA根據(jù)經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)Pre-NDA會議可以幫助提早解決問題，降低與FDA對初步審查相關(guān)的延期。Pre-NDA的會議目的如下：

①      發(fā)現(xiàn)任何未解決的重大問題

②      判定申辦者提交的NDA申請資料是否充分

③      審評當前進行的研究的狀態(tài)，評價兒科的安全性和有效性

④      讓FDA評審員熟悉在上市申請中將會提交的一般性信息和技術(shù)信息

⑤      討論NDA申請的內(nèi)容、結(jié)構(gòu)和格式，包括對安全性和有效性綜合分析的呈現(xiàn)

⑥      確定NDA申請中納入的CMC信息的類型的數(shù)量是否能夠充分有助于了解產(chǎn)品和生產(chǎn)過程

在整個新藥開發(fā)過程中，每一次與FDA溝通的機會都非常珍貴，企業(yè)應充分準備，可以借助此機會避免走彎路，節(jié)約時間和金錢成本。

NDA內(nèi)容和格式

CTD文件是國際公認的文件編寫格式，由五個模塊組成。申請人在準備NDA資料的時候，需要在模塊一提交行政信息和法規(guī)信息，本模塊具有地區(qū)特異性，非CTD格式。模塊二是CTD文件的概述，包括對藥物質(zhì)量、非臨床和臨床實驗方面的高度概括。模塊三是質(zhì)量部分，提供藥物在化學、制劑和生物學方面的詳細內(nèi)容。模塊四是非臨床研究報告，提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學方面的內(nèi)容。模塊五是臨床研究報告，提供制劑在臨床方面的內(nèi)容。

總而言之，在NDA資料中，申請人需要詳細提供圍繞以下方面的信息：

①      藥物對于擬定適應癥是否安全有效？

②      藥物帶來的利益是否大于風險？

③      藥物擬定的標簽（處方信息）是否充分完善？

④      藥品的生產(chǎn)方法和用于確保藥品質(zhì)量的過程控制，是否能夠充分保證藥品的一致性，規(guī)格質(zhì)量純度等？

針對藥物的開發(fā)，FDA提供了超過20種指南文件，具體的指南文件可通過以下網(wǎng)頁查找：http://www./Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/這些資源包括NDA的內(nèi)容、格式和分類，以及NDA的評審過程。

NDA用戶費

很多企業(yè)對NDA收費可能并不知曉，更可能會驚訝。1992年FDA首次頒布《處方藥申請者付費法案（PDUFA）》，對特定藥品和生物制品有權(quán)向申請人收取用戶費。NDA用戶費也是對新藥申請得到及時審批，以及與FDA談?wù)搶徳u時間的有力保證。下表是FDA2015財年NDA收費情況：

需要臨床數(shù)據(jù)的NDA申請費用折算成人民幣后，起碼千萬元以上，這個費用也是極其高昂。但是FDA對一些指定的孤兒藥是豁免用戶費用的，著實可為企業(yè)節(jié)省巨額開銷。FDA有一篇專門針對藥品和生物制品用戶費用豁免、減少和退款的指南，申請人可根據(jù)自身狀況，對號入座，看是否能夠滿足減免條件。指南鏈接如下：

http://www./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM079298.pdf

評審時間

NDA評審包含兩種審評時間，第一種是標準評審，歷時共12個月；第二種是優(yōu)先評審，歷時8個月。由于FDA收到新藥申請后60天內(nèi)決定該申請是否入檔，故真正的非程序化的評審時間分別是10個月和6個月。

提交申請后，收到FDA的信息要求不足為奇，FDA可能會要求申請人提交更多數(shù)據(jù)或明確一些信息。一般來說，FDA希望申請人能夠及時回復，這也是申請人主動促進FDA審評的一種方式。

FDA對臨床試驗機構(gòu)的審查

    在FDA評審NDA期間，申請人應做好FDA提出檢查臨床試驗機構(gòu)的準備。FDA每年大約檢查7000家臨床試驗機構(gòu)來支持藥品、生物制品和醫(yī)療器械在美國的上市批準。FDA也可能會檢查與申請人合作臨床試驗的公司，但由于要制定審查計劃，尤其是對于國際多中心研究，FDA一般會在接受NDA申請數(shù)月后開始對臨床機構(gòu)審查。大部分臨床審查通常持續(xù)5天，FDA通常會與研究人員交談，查看研究記錄等，確保臨床研究操作規(guī)范。檢查結(jié)束后，FDA會與研究人員討論任何重要發(fā)現(xiàn)和關(guān)注的問題，之后會將其記錄在FDA表格中。這些檢查結(jié)果會提交到FDA合規(guī)部和評審小組，合規(guī)部門最終會形成一份總結(jié)報告，給出關(guān)于數(shù)據(jù)可靠性的意見。

評審完成以后，申請人可能會收到兩種來自FDA的函件，一種是批準函（Approval Letter），另一種是完全回復函(Complete response (CR) letter)。收到第一種是皆大歡喜，所有的努力終成正果。但是也不排除申請人收到第二種函件的可能性，這封函件意味FDA在此輪評審中未批準NDA，但是FDA會在函件中詳細說明未批準的原因，以及申請人需要如何解決所阻止批準的問題，這些缺陷可能包括很容易解決的生產(chǎn)問題，也可能包括需要補充臨床試驗的要求。申請人再次提交數(shù)據(jù)解決這些問題時，意味著新一輪評審又將開始。

所以，即使第一次未獲得FDA批準，申請人仍有機會采取補救措施再次嘗試。

成功獲得FDA批準以后，申請人就實現(xiàn)了第5個具有結(jié)果性的里程碑。獲得新藥批準后，申請人仍有義務(wù)向FDA提交任何產(chǎn)生的新的安全性信息。FDA可能會要求申請人繼續(xù)上市后研究和臨床試驗來評價一種已知的嚴重風險、嚴重風險的信號或與藥物使用相關(guān)的非預期的嚴重風險、發(fā)現(xiàn)藥物的新用途、在廣泛用藥下繼續(xù)確定針對藥物標簽中適應癥的有效性等。

小結(jié)

FDA向來是藥品審批的風向標，其審批結(jié)論成為全球眾多藥品監(jiān)管機構(gòu)的重要參考。FDA以要求嚴格著稱，其對新藥研發(fā)要求的廣度和深度，令國內(nèi)很多企業(yè)望而卻步，向FDA申報創(chuàng)新藥和仿制藥對很多企業(yè)來說都是一項巨大的挑戰(zhàn)。但是挑戰(zhàn)與機遇并存，一旦敲開FDA這塊敲門磚，企業(yè)就有機會開拓巨大的美國市場。國內(nèi)藥企越來越關(guān)注新藥的開發(fā)，研發(fā)實力也與日俱增，我們報以積極的態(tài)度，相信在未來，中國也會誕生諸如諾華、輝瑞這樣的全球知名的制藥公司！

注：本文內(nèi)容僅針對一般新藥申請，某些藥品因其特殊性，可能流程上會更為簡化或復雜。