第一部分病情變化過程

患者,男性,60歲，因“四肢麻木伴行走不穩(wěn)5年余”入院。主要表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性感覺、運(yùn)動(dòng)功能異常，感覺(為主)重于運(yùn)動(dòng),下肢重于上肢,遠(yuǎn)端受累為主，查體示淺感覺(痛溫覺、針刺覺)和深感覺(振動(dòng)覺、位置覺)減退,四肢遠(yuǎn)端為主的肌力減退,四肢腱反射減退，感覺性共濟(jì)失調(diào)。肌電圖提示:上下肢周圍神經(jīng)源性損害。上下肢所檢神經(jīng)F-M 間期延長(zhǎng)。雙側(cè)H反射未引出。定位診斷為“周圍神經(jīng)病”。定性診斷為“華氏巨球蛋白血癥”。

接診印象

患者，老年男性，務(wù)農(nóng)，由女兒陪同就醫(yī)，初到病房時(shí)較為拘謹(jǐn)。我們給予他充分的肯定和關(guān)懷后他對(duì)我們表示信任。起初雖然定位診斷明確，但定性診斷在做多項(xiàng)檢查后仍不明確。當(dāng)時(shí),患者和家屬都有些急躁，主任表示周圍神經(jīng)病的病因診斷有很多方面，需要細(xì)心全面排查才能不漏過，目前還有一些結(jié)果未回，勸解者及家屬耐心等待。若常規(guī)檢查不明確，可再完善神經(jīng)活檢。幾次溝通后，患者家屬表示知情理解。后來確診是血液系統(tǒng)腫瘤時(shí)，我們先告知了患者女兒，其女一時(shí)難以接受，覺得手麻查出了腫瘤，感覺不能聯(lián)系到一起。我們也悉心開導(dǎo)，解釋血液系統(tǒng)腫瘤可以產(chǎn)生單克隆抗體攻擊周圍神經(jīng)，雖然是血液統(tǒng)腫瘤，但積配合治療仍可以有相對(duì)良好的預(yù)后。家屬要求讓我們不要訴患者病情，我們格遵守，并和血波科醫(yī)生溝通，在不影響患者治療的基礎(chǔ)上對(duì)患者保密病情。

病史回顧

基本信息:患者,男性,務(wù)農(nóng)

病例特點(diǎn)

1)主訴:四肢麻木伴行走不穩(wěn)5 年余

2)簡(jiǎn)要病史

患者5年前無明顯誘因出現(xiàn)四肢手套襪套樣麻木感，麻木感上肢至手腕處，下肢至腳踝處，下肢較重，伴四肢觸覺、痛覺、痛溫覺減退，伴行走不穩(wěn)，有踩棉花感。當(dāng)時(shí)前往我院行肌電圖檢查提示“EMG+NCV”提示上下肢周圍神經(jīng)源性損害；F波：上下肢所檢神經(jīng)F-M間期延長(zhǎng)；雙側(cè)H反射未引出，考慮“周圍神經(jīng)病”，給與甲鈷胺0.5g每日3次營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)。后患者癥狀仍然加重。

自發(fā)病以來，神清，精神可，胃納可,睡眠一般,二便無殊,體重下降10kg。

3）查體：

生命體征：呼吸 20 次/分；體溫(口)36℃；脈搏 74 /分，血壓162/93mmHg.

意識(shí)及高級(jí)皮質(zhì)功能：無異常。

顱神經(jīng)：無異常。

運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：雙上肢遠(yuǎn)端肌力5-級(jí)，近端肌力5級(jí)。雙下肢遠(yuǎn)端肌力5級(jí)，近端肌力5級(jí)；雙側(cè)腓腸肌稍松馳，未見明顯萎縮，余肌肉未見明顯萎縮。雙側(cè)張力不高。

感覺系統(tǒng)：雙上肢至手腕部,雙下肢至腳踝部觸覺、針刺覺、溫覺減退,下較重,雙手復(fù)合覺減退;四肢位置覺、振動(dòng)覺減退，下肢較重。

共濟(jì)：指鼻試驗(yàn)雙側(cè)欠穩(wěn)準(zhǔn)。輪替試驗(yàn)雙側(cè)稍差，跟膝脛試驗(yàn)陽(yáng)性(閉目更差)，閉目難立征陽(yáng)性，直線行走不能；步基較寬。

反射：雙側(cè)淺反射正常，雙上側(cè)睫反射(+)，雙下肢腱反射消失。

病理征：雙側(cè)巴氏征（-）

4).既往史：高血壓病史20余年,血壓最高 160/110mmHg,服用硝苯地平1片每日1次，血壓控制在150/100mmHg左右。

5).個(gè)人史：吸煙20支/天,30年;飲酒5年前已戒酒。之前白酒250ml/30年

6)家族史:母親和大兄弟有高血壓、心臟病,母親已去世。父親體健。否認(rèn)兩系三代內(nèi)遺傳性疾病或遺傳傾向性疾病。

7)入院前輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查:同型半胱氨酸、腫瘤標(biāo)志物、CER 無殊。術(shù)前免疫:乙肝表抗原定量 2.14IU/mL,乙肝e抗體定量0.03COI乙肝核心抗體igG定11.04COI。

影像學(xué)檢查:自述頭顱 MRI陰性(報(bào)告未見)。

其他：EMG+NCV提示：上下肢周圍神經(jīng)源性損害。F波：上下肢所檢神經(jīng)F-M間期延長(zhǎng)。雙側(cè)H反射未引出。SEP（體感誘發(fā)電位）：:上下肢 SEP 大致正常

4.病情演變

入院后完善輔助檢查:

1)實(shí)驗(yàn)室檢查

CBC，ABO+RhD:紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.96x10/L,血紅蛋白114g/L,紅細(xì)胞壓積34.3%,血小板計(jì)數(shù)88 x10/L,紅細(xì)胞分布寬度15.6%,平均血小板體積13.4fL,·血小板壓積0.06%。

甲狀腺功能:甲狀腺過氧化物酶 Ab119.03IU/mL,促甲狀腺激素0.22mIU/L。

ESR:52mm/ho

生化:同型半胱氨酸20.1mol/L。

術(shù)前免疫:乙肝表面抗原定量2.96IU/mL,乙肝e抗體定量0.03CO,乙肝素0.22mIU/L。

ESR:52mm/h。

免疫球蛋白、C3、KAP、LAM、C4:免疫球蛋白 IgM 200.0mg/dL,補(bǔ)體C368.8mg/dL,KAP輕鏈2150mg/dL,補(bǔ)體C412mg/dL。

血免疫電泳：血免疫球蛋白M 2060mg/dL%。血k鏈2150mg/dl%；凝血功能、維生素B12和葉酸、糖化血紅蛋白、腫標(biāo)、類風(fēng)濕、抗核抗體、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶等無異常。

尿液常規(guī)：尿蛋白1+，尿膽原4.0E.U./dL,尿白細(xì)胞微量；尿本周氏蛋白陰性。

尿液蛋白電泳:單克隆游離 Kappa 輕鏈可疑,Kappa7.9mg/dL

骨髓穿刺涂片：未見明顯異常。

腰穿壓力125mmH,0,腦脊液生化:潘氏試驗(yàn)陽(yáng)性( +),腦脊液氯化116mmol/L,腦脊液微量蛋白 3699.5mg/L;HSV -IgC 疹病毒抗體弱陽(yáng)性;腦液常規(guī)、腦脊液 OB、ADA、墨汁染色、抗酸染色、GRAM 染色、抗結(jié)核抗體、腦脊液胞學(xué)無殊。

外送血清副腫瘤、神經(jīng)節(jié)脂抗體(抗 GQ1b 抗體,抗 GDIa 抗體,抗CDIb抗體,抗GT1b 抗體,抗GD1a 抗體,抗GM123 抗體)無殊。患者外送腦脊液和液的硫脂抗體與MAG抗體陽(yáng)性。

2)影像學(xué)檢查

肝膽胰脾彩超:肝內(nèi)鈣化灶;膽囊泥沙樣結(jié)石,膽囊炎。

泌尿系B超:左腎結(jié)石;右腎多發(fā)囊腫;前列腺多發(fā)鈣化灶?！ば碾妶D:竇性心動(dòng)過緩(59 次/分)局限性前間壁 R 波振幅遞增不良,請(qǐng)結(jié)合臨床。

心超:左室肥厚;主動(dòng)脈瓣退行性變;輕度三尖瓣反流。

頭顱MRI:雙側(cè)腦室旁及基底節(jié)區(qū)多發(fā)缺血腔梗灶;雙側(cè)腦室旁白質(zhì)脫髓鞘改變。附見:部分副鼻竇炎(圖38.2)。

胸部CT：支氣管炎。兩肺少量纖維灶,肺氣腫,兩肺小結(jié)節(jié),請(qǐng)隨訪；動(dòng)脈硬化。

淺表淋巴結(jié):雙頸部多發(fā)淋巴結(jié)可及;雙腋下多發(fā)淋巴結(jié)可及;雙側(cè)腹股溝區(qū)、后腹膜未見明顯腫大淋巴結(jié)。

頸椎平掃;頸椎退行性改變,C34 -C67 椎間盤膨突出。頸髓局部變性。

3)病理學(xué)檢查·

骨穿活檢結(jié)果:

影像所見。骨髓組織,鏡示造血組織約占40%,粒系增生活躍,各階段粒細(xì)胞均可見，以中晚幼及以下階段細(xì)胞增生為主；紅系增生活躍，有核紅細(xì)胞散在分布，幼紅細(xì)胞簇可見；巨核系增生活躍，數(shù)量及分布未見明顯異常。髓腔內(nèi)局部見較多量小到中等大小淋巴細(xì)胞散在或成簇分布。免疫組化 A片:CD20( +)(B細(xì)胞抗原)、CD3(-)、CD5( -)、CD23( -)。A片:IgM( +)、CD138(少部分+)(漿胞抗原)、Kappa(部分弱 +)、Lambda( -)。

影像診斷考慮為非霍奇金 B 細(xì)胞淋巴瘤累犯骨髓,淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤不能除外。

IgM 增多的淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤(即華氏巨球蛋白血癥)。

4）結(jié)果分析

患者的紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板降低，血免疫蛋白電泳免疫球蛋白M、血k鏈升高；尿免疫蛋白電泳提示k鏈可疑。提示副蛋白血癥。最后，骨穿活檢提示為華氏巨球蛋白血癥。

（周圍神經(jīng)病患者不明原因的貧血、血小板低，需要警惕副蛋白血癥，需要把副蛋白相關(guān)檢查篩選一下）

第二部分  文獻(xiàn)分享與思考

遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病(distal symmetric polyneuropathy,DSP)是一種彌漫性長(zhǎng)度依賴性的神經(jīng)病變過程。DSP 患者通常表現(xiàn)為麻木、刺痛、疼痛,或以癥狀同時(shí)出現(xiàn);通常為遠(yuǎn)端起始,逐漸向肢體近端發(fā)展。體格檢查:①感覺,手套襪套樣針刺覺、振動(dòng)覺減退；②運(yùn)動(dòng)，足趾伸展困難，行走費(fèi)力；③反射，踝反射減弱，肌電圖：四肢對(duì)稱性的感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累，以脫髓鞘表現(xiàn)為主，可有軸索損害。

遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病的常見病因如下：

1、代謝性

（1）糖尿病:是最常見的病因,占所有患者的 32% -53%

（2) 糖尿病前期:糖耐量測(cè)試具有很高的敏感性

  (3)慢性腎臟疾病:當(dāng)由糖尿病導(dǎo)致慢性腎臟病時(shí),其神經(jīng)病變的表現(xiàn)尤其嚴(yán)重。

(4)慢性肝臟疾病:神經(jīng)病變通常較輕微。

2.特發(fā)性

該病占24%~27%。

3.毒性(酒精性)

毒性(酒精性)是第二常見的病因。

4.遺傳性

需要詢問詳細(xì)的家族史,患者有無錘狀趾,高足弓。

(1)CMT1型:即遺傳性脫髓鞘性感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病

(2)CMT2型:即遺傳性軸索性感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病。

(3)家族性淀粉樣變:甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變最為常見

5.營(yíng)養(yǎng)性

(1)維生素 B12缺乏:當(dāng)維生素 B12水平為200~400pg/mL時(shí)檢查甲基丙二酸的水平十分重要。

(2)維生素 E 缺乏導(dǎo)致小腦性共濟(jì)失調(diào)。

(3)維生素 B6缺乏：維生素 B6水平過高或過低均會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變。

(4)硫胺素缺乏:可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、眼肌麻痹和意識(shí)混亂。

(5)銅缺乏:通常表現(xiàn)為脊髓神經(jīng)病。

(6)胃旁路手術(shù)和吸收不良綜合征:很難明確是哪種因素所致。

6.藥物性

(1)化療藥物(長(zhǎng)春新堿、順鉑、紫杉醇、硼替佐米):神經(jīng)病變?yōu)樗幬飫┝恳蕾?/span>

(2)胺碘酮:可導(dǎo)致脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。

(3)苯妥英:一般在藥物使用多年后出現(xiàn)。

(4)核類藥物:很難區(qū)分神經(jīng)病變的病因是藥物還是HIV病毒

(5)味喃妥英:在腎衰竭的患者中神經(jīng)病變會(huì)更嚴(yán)重。

(6)甲硝唑常在高劑量長(zhǎng)期靜脈用藥后會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)病變

(7)肼苯噠嗪：避免與維生素B6同時(shí)合用

(8)異煙肼:避免與維生素B6同時(shí)合用

(9)秋水仙堿:也可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變.

7.自身免疫性

(1)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡:可導(dǎo)致多發(fā)性單神經(jīng)炎。

(2)干燥綜合征:可導(dǎo)致感覺性神經(jīng)病或多發(fā)性單神經(jīng)炎

(3)結(jié)節(jié)病:可出現(xiàn)一些神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。

(4)繼發(fā)性淀粉樣變:脂肪墊活檢或腓腸神經(jīng)活檢可輔助診斷

8.感染性

(1)HIV：疾病本身或治療相關(guān)的藥物可導(dǎo)致神經(jīng)病變

(2)乙型肝炎或丙型肝炎：可導(dǎo)致多發(fā)性單神經(jīng)炎,伴有結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和冷球蛋白血癥。

9.腫瘤性

(1)意義未明的單克隆丙種球蛋白病:用免疫固定法增加副蛋白檢測(cè)的敏感性。

(2)多發(fā)性骨髓瘤:與IgG或IgA 副蛋白血癥相關(guān)。

(3)原發(fā)性淀粉樣變:脂肪墊活檢或腓腸神經(jīng)活檢可輔助診斷。

入院后根據(jù)以上方面，我們?cè)儐柫嘶颊叩募易迨?、用藥史、毒物接觸史，排除了中毒性和藥物性與可能的遺傳性病因，進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)室檢查：血糖、肝腎功能、維生素 B族、術(shù)前免疫、抗核抗體、血管炎、腫瘤指標(biāo)、血清蛋白電泳、尿蛋白電泳。影像學(xué)檢查排除實(shí)體腫瘤。外送了神經(jīng)節(jié)昔脂抗體。最后發(fā)現(xiàn)了患者存在單克隆丙種球蛋白病(副蛋白血癥)，進(jìn)一步完善骨髓穿刺活檢，病理診斷為華氏巨球蛋白血癥。

副蛋白血癥是指 B 淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞異常單克隆增殖產(chǎn)生過量的相同類型的免疫球蛋白。副蛋白血癥引起周圍神經(jīng)病的原因:特異性抗原 -抗體反應(yīng)(M蛋白包括可直接攻擊髓鞘或軸索的抗體)，免疫球蛋白或淀粉樣蛋白沉積(最常見的是IgM,之后是IgG 及IgA)。主要累及感覺神經(jīng)或感覺運(yùn)動(dòng)。常見病因包括多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性淀粉樣變性、華氏巨球蛋白血癥、POEMS 綜合征、意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥。

患者外送腦脊液和血的硫脂抗體和MAG抗體陽(yáng)性，但GQ1b、GD1a、GD1b、GT1b、GD1a、GM1、2、3抗體均為陰性，符合GALOP綜合征。GALOP綜合征是罕見的以姿勢(shì)障礙表現(xiàn)的周圍感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，常有IgM的單克隆丙種球蛋白血癥?？纱嬖?span>硫脂抗體和MAG抗體。該患者符合。

淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）是由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞伴淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的淋巴瘤，常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴結(jié)和脾臟，并且不符合其他可能伴漿細(xì)胞分化的小B細(xì)胞淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。LPL侵犯骨髓的同時(shí)伴有單克隆性IgM丙種球蛋白時(shí)診斷為WM。WM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)①：血清中檢測(cè)到單克隆性的 IgM(不論數(shù)量)。②骨髓中漿細(xì)胞樣或漿細(xì)胞分化的小淋巴細(xì)胞呈小梁間隙侵犯(不論數(shù)量)。③免疫表型:CD19 ( +),CD20 ( +),slgM ( +),CD22+),CD25( +),CD27( + ),FMC7( +),CD5( +/-),CD10(-),CD23(-).CD103（-）。10% ~20% 的患者可部分表達(dá) CD5、CD10 或 CD23,此時(shí)不能僅憑免疫表型排險(xiǎn)WM。④除外其他已知類型的淋巴瘤。⑤MYD88 L265P突變是WM 診斷及鑒別診新的重要標(biāo)志,但非特異性診斷指標(biāo)。結(jié)合該患者,符合①②③④ , 診斷為 WM.

神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生認(rèn)為:   患者四肢對(duì)稱性麻木無力,遠(yuǎn)端為主,長(zhǎng)度依賴。結(jié)合肌電圖符合遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病,外送腦脊液和血液的硫脂抗體與 MAG抗體陽(yáng)性,符合 GALOP。血清免疫電泳發(fā)現(xiàn)有副蛋白血癥,進(jìn)一步完善骨髓活檢,明確診斷為 WM。治療上除營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)外,首要的還是治療原發(fā)病。

血液內(nèi)科醫(yī)生認(rèn)為:  該患者周圍神經(jīng)病起病,發(fā)現(xiàn)有副蛋白血癥,骨髓活檢診斷符合華氏巨球蛋白血癥的診斷。建議化療治療?；煼桨笧?克拉屈濱針7.5mgg  d1-3  +  環(huán)磷酷胺針300mg d1-3+地塞米松針8mg d1-5。好轉(zhuǎn)后改用R-COP方案:潑尼松片30mg 口服每日3次d1-5+長(zhǎng)春地辛針4mg靜脈注射d1+[進(jìn)口]  環(huán)磷酰胺針1100mg 靜脈滴注d1 +[自備]利安昔單針 600mg 靜脈滴注d1.

第二部分文獻(xiàn)分享與思考

1.多學(xué)科診治

該病例從一開始的麻木,到后面發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)腫瘤,離不開神經(jīng)內(nèi)科全面的思考和篩查。到后面明確病因治療后則需要神經(jīng)內(nèi)科、血液內(nèi)科等學(xué)科的共同努力。在臨床診治中以神經(jīng)內(nèi)科相關(guān)癥狀起病，最后發(fā)現(xiàn)病因是其他科室的病不在少數(shù)。因此,神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生在定性診斷、病因診斷時(shí)要發(fā)散思維、全面分析能最終發(fā)現(xiàn)病因。

2早期積極干預(yù)

該患者起病1年時(shí)曾來我院就診,當(dāng)時(shí)的肌電圖就提示有上下肢周圍神經(jīng)性損害。但當(dāng)時(shí)未引起患者重視,門診接診醫(yī)師也沒有強(qiáng)烈建議患者住院進(jìn)一部檢查。后病情逐漸進(jìn)展,患者才住院治療,而患者的周圍神經(jīng)已經(jīng)受到了不可逆損害。因此,在門診接診時(shí),對(duì)于一些不明確原因的病變,早期相對(duì)積極地查明粽因,可能使患者獲益更多。

3良好的醫(yī)患溝通

對(duì)于一些疑難雜癥,良好的醫(yī)患溝通可以使患者理解醫(yī)學(xué)的局限性,同時(shí)接受病情可能無法診治的事實(shí)。而對(duì)一些慢性腫瘤相關(guān)疾病,根據(jù)家屬要求,對(duì)患者保密病情,并做好人文關(guān)懷,也是臨床醫(yī)生的必修課。