髓鞘相關(guān)糖蛋白（myelin-associated glycoprotein, MAG）是相對(duì)分子質(zhì)量為100 000的糖蛋白，存在于軸周形成髓鞘的施萬(wàn)細(xì)胞膜、施-蘭切跡和內(nèi)外軸索系膜，是維持髓鞘及軸索結(jié)構(gòu)和功能必不可少的成分?？筂AG抗體相關(guān)周?chē)窠?jīng)?。╩yelin-associated glycoprotein associated neuropathies，MAG-PN）由MAG-IgM在髓鞘沉積所致，屬于免疫介導(dǎo)周?chē)窠?jīng)病，見(jiàn)于IgM型的單克隆丙種球蛋白血癥相關(guān)周?chē)窠?jīng)病，典型臨床表現(xiàn)為中老年起病，緩慢進(jìn)展的深感覺(jué)障礙突出的周?chē)窠?jīng)病，或表現(xiàn)為以感覺(jué)障礙為主的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周?chē)窠?jīng)病，肢體無(wú)力和感覺(jué)障礙對(duì)稱分布，符合長(zhǎng)度依賴性特點(diǎn)，電生理檢查提示脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病，典型病理改變是單克隆IgM在髓鞘的沉積以及電鏡下的髓鞘間隙增寬^[1,2,3,4]。我們總結(jié)6例確診MAG-PN患者，分析其臨床、電生理特點(diǎn)以及治療和隨診，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以增加對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

2014年4月至2018年2月北京協(xié)和醫(yī)院（5例）和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（1例）共收治6例IgM型單克隆丙種球蛋白血癥相關(guān)周?chē)窠?jīng)病患者。入組患者均符合以下條件：（1）周?chē)窠?jīng)病的臨床表現(xiàn)、體征以及電生理改變；（2）血/尿免疫固定電泳或血/尿輕鏈明確IgM型單克隆丙種球蛋白存在；（3）均行詳細(xì)體檢、病史詢問(wèn)以及實(shí)驗(yàn)室全面檢查排除其他原因?qū)е碌闹車(chē)窠?jīng)病，包括酒精、藥物、代謝、感染、中毒等病因。所有病例均否認(rèn)陽(yáng)性家族史，父母非近親結(jié)婚。

二、研究方法

1．臨床評(píng)估：

對(duì)患者進(jìn)行全面的基線評(píng)價(jià),包括全身體檢、神經(jīng)科體檢、血常規(guī)、肝腎功能、血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳、尿免疫固定電泳、血清游離輕鏈、抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體（GM1、GQ1b、GD1b IgG IgM）、腰椎穿刺、骨穿刺、骨髓活體組織檢查（活檢）、胸腹盆CT、骨骼X線等。

2．肌電圖檢測(cè)：

所有患者均行常規(guī)肌電圖檢測(cè)。神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定神經(jīng)包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛后神經(jīng)和腓總神經(jīng)，測(cè)定電生理參數(shù)包括感覺(jué)傳導(dǎo)速度、感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位的波幅、運(yùn)動(dòng)末端潛伏期以及復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅。對(duì)所有患者進(jìn)行常規(guī)針極肌電圖檢測(cè)。

3．抗MAG-IgM檢測(cè)：

6例患者均行抗MAG-IgM檢測(cè)。應(yīng)用猴腓腸神經(jīng)/MAG試劑盒（歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份有限公司，德國(guó)）檢測(cè)MAG-IgM。猴腓腸神經(jīng)新鮮分離后，液氮冷凍、切片，貼于經(jīng)化學(xué)活化的基質(zhì)載片上，作為腓腸神經(jīng)間接免疫熒光（indirect immunofluorescence assay，IIFA）檢測(cè)的基質(zhì)。細(xì)胞IIFA則以穩(wěn)定共轉(zhuǎn)染人類MAG亞型1前體肽段和半乳糖基木糖基蛋白-3-β-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1（galactosylgalactosylxylosyl protein 3-beta-glucuronosyl transferase 1）的HEK293細(xì)胞作為檢測(cè)基質(zhì)，野生型HEK293細(xì)胞作為陰性對(duì)照基質(zhì)。IIFA具體操作步驟參照說(shuō)明書(shū)。對(duì)2例患者行ELISA法測(cè)MAG抗體滴度。

結(jié)果

一、臨床特點(diǎn)及部分檢測(cè)結(jié)果

6例患者臨床特點(diǎn)見(jiàn)表1，部分檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

二、MAG抗體檢測(cè)結(jié)果

本組6例患者以猴腓腸神經(jīng)作為基質(zhì)以及轉(zhuǎn)染細(xì)胞作為基質(zhì)進(jìn)行IIFA檢測(cè)MAG-IgM，結(jié)果均為陽(yáng)性（圖1）。

圖1 血清抗髓鞘相關(guān)糖蛋白抗體（IgM）檢測(cè)結(jié)果。A：間接免疫熒光法,基于組織的檢測(cè)（TBA,猴腓腸神經(jīng)組織）：陰性對(duì)照。B：患者的間接免疫熒光檢測(cè)（TBA）：熒光主要分布于周?chē)窠?jīng)的髓鞘部分，圍繞軸索，呈甜甜圈樣分布。C：患者的間接免疫熒光檢測(cè)（轉(zhuǎn)染細(xì)胞）：陽(yáng)性樣本　× 100

Figure 1 Serum indirect immunofluorescence for anti-myelin-associated glycoprotein antibody from patient and control

三、治療與轉(zhuǎn)歸

6例患者的治療和轉(zhuǎn)歸詳見(jiàn)表3。

四、部分患者病歷摘要

例1，男性，56歲，以'肢體麻木4年'為主訴入院。4年前出現(xiàn)雙側(cè)手足遠(yuǎn)端麻木，伴蟻?zhàn)吒校瑹o(wú)疼痛、肢體無(wú)力，日常生活不受限，麻木范圍逐漸緩慢向近端擴(kuò)大，并出現(xiàn)足底踩棉花感，行走不穩(wěn)。入院體檢：四肢肌力Ⅴ級(jí)，膝腱、跟腱反射減弱，四肢遠(yuǎn)端針刺覺(jué)、音叉振動(dòng)覺(jué)減退。輔助檢查：多次查血免疫球蛋白：IgM 3.82~7.22 g/L（正常值：0.4~2.3 g/L），血清免疫固定電泳：?jiǎn)慰寺gM κ陽(yáng)性；血清蛋白電泳：M蛋白1.7~3.30 g/L，骨髓涂片：成熟漿細(xì)胞1%。腰椎穿刺：腦脊液蛋白0.85 g/L，常規(guī)、細(xì)胞學(xué)未見(jiàn)異常；血及腦脊液抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體（GM1、GQ1b、GD1b IgG IgM）陰性。MAG抗體滴度206 430 BU（正常值<2 000 BU，ELISA）。肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查提示上下肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)，傳導(dǎo)速度減慢，針極肌電圖可見(jiàn)自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位時(shí)限增寬、波幅增高，主動(dòng)收縮募集減少，提示脫髓鞘繼發(fā)慢性軸索損害。診斷：MUGS，MAG-PN。2016年給予RCD方案化療。2018年隨診患者，雙下肢踩棉感減輕，行走較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查M蛋白陰性。

例3，男性，60歲，反復(fù)雙眼視力下降、肢體麻木無(wú)力20年，影像學(xué)提示多發(fā)顱內(nèi)以及脊髓病變，確診多發(fā)性硬化，間斷激素治療，無(wú)明顯后遺癥。6年前出現(xiàn)雙下肢麻木、發(fā)涼、行走不穩(wěn)、走路踩棉感；5年前漸出現(xiàn)足尖行走不能；4年前出現(xiàn)雙手腕以下麻木；曾多次影像學(xué)檢查提示頸段、胸段脊髓多處新發(fā)病灶，考慮多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)，予以激素沖擊治療，癥狀部分緩解，手足麻木緩解不滿意，并逐漸向近端發(fā)展。體檢：雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，上肢腱反射減弱；雙下肢肌力Ⅲ~Ⅳ級(jí)，雙膝腱反射亢進(jìn)，雙跟腱反射減弱，雙側(cè)巴賓斯基征（ ）。T₁₀平面以下痛覺(jué)減退，左側(cè)明顯，雙膝以下音叉振動(dòng)覺(jué)、針刺覺(jué)明顯減退。2017年血免疫固定電泳及重輕鏈分析：IgG和IgM κ型M蛋白陽(yáng)性，血清蛋白電泳：M蛋白26.4 g/L；尿：F-κ( )，尿M蛋白（ ），血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子正常；腦脊液蛋白0.81 g/L；寡克隆區(qū)帶5項(xiàng)：腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶（ ），血清IgG寡克隆區(qū)帶（ ）,腦脊液特異IgG寡克隆區(qū)帶（-），血和腦脊液可見(jiàn)M蛋白；血及腦脊液GM1抗體陰性。骨髓涂片：漿細(xì)胞2%~3%，增生活躍，未見(jiàn)異常細(xì)胞。肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)檢查提示四肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)周?chē)窠?jīng)病，脫髓鞘為主。診斷：MGUS，MAG-PN，多發(fā)性硬化。未給予特殊治療，隨診中。

討論

本組6例患者，例1、2、4、5和6均表現(xiàn)為深感覺(jué)障礙為主的周?chē)窠?jīng)病，其中例2和5伴運(yùn)動(dòng)受累；所有病例電生理檢查均提示四肢多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病，以脫髓鞘損害為主，或繼發(fā)軸索損害。例3有中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病灶，懷疑多發(fā)性硬化病史多年，之后出現(xiàn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病，考慮MAG-PN與副蛋白血癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害同時(shí)存在。MGUS合并脊髓病變?cè)袌?bào)告^[5]，而抗MAG抗體與脊髓病變關(guān)系尚不明確。6例患者均行基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞和動(dòng)物周?chē)窠?jīng)組織的IFFA檢測(cè)血清抗MAG-IgM抗體陽(yáng)性，故MAG-PN診斷明確；例1、2同時(shí)行ELISA測(cè)MAG-IgM抗體滴度明顯升高。

1982年Trapp和Quarles^[6]對(duì)兔周?chē)窠?jīng)進(jìn)行MAG標(biāo)記的免疫電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)MAG存在于軸周形成髓鞘的施萬(wàn)細(xì)胞膜、施-蘭切跡和內(nèi)外軸索系膜；認(rèn)為MAG是維持髓鞘結(jié)構(gòu)和功能必不可少的成分，同時(shí)在軸索與髓鞘的相互關(guān)系中發(fā)揮作用。1985年Mendell等^[7]對(duì)MAG-PN患者的周?chē)窠?jīng)進(jìn)行抗MAG染色，發(fā)現(xiàn)MAG-IgM抗體的沉積部位與上述MAG分布部位一致，而在髓鞘致密部并無(wú)表達(dá)，這也是MAG之所以稱為髓鞘相關(guān)糖蛋白的原因?？筂AG-IgM抗體的沉積可以導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變。多項(xiàng)研究總結(jié)了MAG-PN患者的腓腸神經(jīng)活檢結(jié)果，發(fā)現(xiàn)有髓神經(jīng)纖維丟失，髓鞘變薄，部分病例可見(jiàn)施萬(wàn)細(xì)胞增生伴'洋蔥球'形成，個(gè)別病例合并軸索變性；對(duì)腓腸神經(jīng)行免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)髓鞘有IgM和補(bǔ)體沉積，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)髓鞘板層增寬，認(rèn)為這是MAG-PN相對(duì)特異的病理改變^[1,2,3,4]。2008年意大利的Nobile-Orazio等^[8]比較了血IgM型單克隆球蛋白陽(yáng)性伴或不伴有周?chē)窠?jīng)病的患者，在合并周?chē)窠?jīng)病的患者中45%抗MAG-IgM抗體陽(yáng)性，不伴有周?chē)窠?jīng)病的患者中僅8%陽(yáng)性，進(jìn)一步證明了抗MAG抗體與周?chē)窠?jīng)病的相關(guān)性。

抗MAG抗體幾乎均出現(xiàn)在IgM型M蛋白血癥（monoclonal gammopathy），包括MUGS和WM^[9,10]。本組6例患者中，4例診斷為IgM型MGUS，2例診斷為WM。IgM-MGUS和WM患者中均可出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病，具體發(fā)病機(jī)制則有所不同。在MGUS中，MAG抗體相關(guān)的周?chē)窠?jīng)損害是最常見(jiàn)的致病機(jī)制，約占44%~50%，而在WM-PN中，其周?chē)窠?jīng)損害的機(jī)制更加多樣^[9,10,11]。2011年Klein等^[9]分析了30例WM和73例MGUS合并周?chē)窠?jīng)病患者。他們發(fā)現(xiàn)，脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病在MGUS中（62%）比WM（27%）更常見(jiàn)，IgM-MUGS相關(guān)周?chē)窠?jīng)病患者中約50%合并抗MAG抗體，與Levine等^[10]和Niermeijer等^[11]的研究比例接近（43%）；而WM-PN中，抗MAG抗體陽(yáng)性比例低（20%）。他們認(rèn)為WM-PN的發(fā)病機(jī)制包括腫瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)、繼發(fā)淀粉樣變以及一些未知抗原導(dǎo)致的免疫反應(yīng)等，而抗MAG抗體只是其中一種致病機(jī)制。Sakamoto等^[12]的研究中，僅有2例（5.6%）MAG-IgM陽(yáng)性患者中單克隆免疫球蛋白陰性，而其中1例隨診后發(fā)現(xiàn)M蛋白。他們認(rèn)為，抗MAG抗體的出現(xiàn)可能早于M蛋白，對(duì)于M蛋白陰性者，應(yīng)定期進(jìn)行M蛋白檢測(cè)。

本組例1、2、5和6的單克隆蛋白是IgM κ型，例3和4為雙克隆蛋白，同時(shí)有IgG和IgM κ型。雙克隆蛋白并不常見(jiàn)，西班牙的研究結(jié)果顯示，1 626例異常球蛋白血癥中，僅47例（2.89%）為異常雙克隆，最常見(jiàn)于異常雙克隆丙種球蛋白血癥（biclonal gammopathies of undetermined significance，BGUS），其次為WM等淋巴增殖性疾病。雙克隆蛋白或者單克隆蛋白轉(zhuǎn)換為血液系統(tǒng)惡性疾病比例并無(wú)差異，且隨病情進(jìn)展，雙克隆的某一克隆成分或者雙克隆成分會(huì)自行消失。在WM中，最常見(jiàn)為IgM κ和IgM λ雙克隆^[13]。2015年Talamo等^[14]分析37例IgM-MGUS患者，其中κ型26例，λ型19例，雙克隆1例（IgM κ IgM λ)。6例MAG陽(yáng)性患者中，僅1例為IgM λ，其余均為κ型。以上研究提示MAG陽(yáng)性患者中，κ型單克隆蛋白更常見(jiàn)，與我們的病例一致。

本組6例患者均因周?chē)窠?jīng)癥狀而首診于神經(jīng)內(nèi)科，因其慢性病程以及電生理提示脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)損害，例1、2和5病程中均曾診斷慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)根神經(jīng)病并給予相應(yīng)治療，因治療效果欠佳而進(jìn)一步完善相關(guān)檢查明確MAG-PN。提示我們對(duì)于獲得性脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病患者應(yīng)充分考慮到MAG-PN可能，應(yīng)完善血清蛋白電泳、血尿免疫固定電泳、游離輕鏈等檢查。Niermeijer等^[11]的63例MAG陽(yáng)性的IgM-MGUS合并周?chē)窠?jīng)病患者中，電生理符合脫髓鞘性改變的58例，其余5例雖然達(dá)不到脫髓鞘標(biāo)準(zhǔn)，但也有遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)。2015年Campagnolo等^[15]觀察19例MAG-PN患者，4例診斷為WM，15例診斷為IgM-MGUS；均表現(xiàn)為脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病。Isoardo等^[16]進(jìn)行相關(guān)研究比較CIDP和MAG-PN電生理的不同，他們認(rèn)為純感覺(jué)受累、正中神經(jīng)和尺神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期指數(shù)降低以及下肢M波消失更支持MAG-PN。

IgM-MGUS和WM患者中出現(xiàn)抗MAG抗體說(shuō)明有免疫機(jī)制參與發(fā)病，而利妥昔單抗治療可降低單克隆B細(xì)胞數(shù)量并且清除抗體，已越來(lái)越多地用于MAG-PN的治療。2015年Kawagashira等^[17]對(duì)7例MAG-PN患者行利妥昔單抗治療，4例癥狀獲得改善，但對(duì)于軸索損害嚴(yán)重的患者治療效果欠佳。Niermeijer等^[11]回顧總結(jié)140例IgM-MGUS合并周?chē)窠?jīng)病的患者，認(rèn)為年齡大于60歲是導(dǎo)致病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，而與M蛋白含量并沒(méi)有直接相關(guān)。本組例1、2和6行利妥昔單抗治療，肢體麻木等癥狀均有緩慢恢復(fù)。例4已開(kāi)始RCD方案治療，隨診中。本組病例數(shù)少，需要積累更多病例以及更長(zhǎng)期隨診來(lái)觀察療效。

M蛋白血癥在人群中的患病率很高，最常見(jiàn)的是IgM型，其次是IgG和IgA型，隨年齡增長(zhǎng)，患病率也隨之增加。當(dāng)M蛋白陽(yáng)性的患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變時(shí)，應(yīng)仔細(xì)尋找全身受累的證據(jù)，如果可以滿足淀粉樣變、POEMS綜合征或者多發(fā)性骨髓瘤以及淋巴瘤的診斷，此時(shí)對(duì)于周?chē)窠?jīng)病的病因判斷并無(wú)太多異議，可以開(kāi)始原發(fā)血液病的治療。但在其他M蛋白血癥中，尤其是MGUS中，M蛋白與周?chē)窠?jīng)病的相關(guān)性需要通過(guò)進(jìn)一步檢查確認(rèn)。例如進(jìn)行抗MAG抗體檢測(cè)。本組例1、2在明確MAG抗體陽(yáng)性前，均于神經(jīng)科按照CIDP治療而效果欠佳，直至明確抗MAG抗體陽(yáng)性方開(kāi)始血液科的專科化療，病情得以控制?？梢?jiàn)，對(duì)于IgM型的副蛋白血癥相關(guān)周?chē)窠?jīng)病，進(jìn)行血清抗MAG抗體檢測(cè)是必要的。而基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞和動(dòng)物周?chē)窠?jīng)組織的間接免疫熒光檢測(cè)，也將為診斷自身抗體介導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病提供血清學(xué)證據(jù)。