電壓門控鉀離子通道(voltage-gated potassiumchannel，VGKC)抗體主要包括接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2(contactin-associatedprotein 2，Caspr2)和富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich，glioma inactivated protein 1，LGl1)抗體，在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)。近幾年，該類抗體陽性相關(guān)的疾病越來越多地被臨床醫(yī)師所認(rèn)識，但診斷仍困難，在臨床實(shí)踐中容易被誤診。我們報道1例Caspr2抗體陽性相關(guān)的脊髓神經(jīng)根病變患者，供臨床參考。

臨床資料

患者女性，30歲，主因“雙下肢麻痛、無力20d，加重伴雙手遠(yuǎn)端麻木1d”于2015年9月29日收入首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院。2015年9月10日患者自覺下蹲后站起時雙下肢無力，但可自行行走，未予在意。9月12日，患者出現(xiàn)雙足底至小腿中部麻木、刺痛，上述癥狀持續(xù)存在，未予診治。9月22日，患者自覺雙下肢麻木、針刺樣疼痛癥狀發(fā)展至大腿中部，站立時雙腿發(fā)抖，夜間睡眠時會痛醒，并自述偶有夜間翻身時發(fā)作性左下肢痙攣樣疼痛，持續(xù)約半小時左右緩解。無大小便障礙及踩棉花感，無發(fā)熱、腹瀉。次日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭顱MRI、MRA未見異常，頸椎MRI示：C3-4、C4-5、C5-6、C6-7，椎間盤突出，胸椎及腰椎MRI未見明顯異常，給予口服甲鈷胺及針灸治療，效果不明顯。為進(jìn)一步診治收入院。既往有癲癇病史10年，主要表現(xiàn)為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，現(xiàn)口服卡馬西平片(0.2g，2次/d)和丙戊酸鈉片(0.4g，2次/d)治療，近2年未再發(fā)作。

入院體檢：心、肺、腹部檢查未見明顯異常。意識清楚，言語流利，體檢合作。高級皮質(zhì)功能正常。腦神經(jīng)體檢未見明顯異常。四肢肌張力正常，雙上肢肌力V級，雙下肢肌力V-級，四肢腱反射活躍，雙側(cè)病理征陰性。T8以下可疑針刺覺減退，雙上肢末梢痛覺過敏。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。腦膜刺激征陰性。

入院后輔助檢查：血尿糞常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕免疫系列、葉酸和維生素B12基本在正常范圍。甲狀腺功能全項(xiàng)提示甲狀腺球蛋白抗體34.80 IU/ml(正常值0-4IU/ml)，甲狀腺過氧化物酶抗體47.10IU/ml(正常值0-9IU/ml)。腰椎穿刺提示：壓力140cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)；腦脊液無色、透明，細(xì)胞數(shù)3×10^6/L，蛋白180mg/L(正常值15-45mg/L)，葡萄糖504.0mg/L(正常值45-80mg/L)，氯化物108mmol/L(正常值118-128mmol/L)；腦脊液IgG、IgA、IgM均在正常范圍；腦脊液病毒全項(xiàng)陰性；腦脊液IgG寡克隆區(qū)帶陰性，24h腦脊液IgG鞘內(nèi)合成率為0。送檢北京協(xié)和醫(yī)院查腦脊液細(xì)胞學(xué)未見明顯異常，髓鞘堿性蛋白(MBP)0.94nmol/L(正常值<0.55nmol/L)。血自身免疫抗體提示Caspr2抗體強(qiáng)陽性(++)，腦脊液Caspr2抗體陰性。

頭顱MRI未見明顯異常。頸髓、胸髓MRI平掃+增強(qiáng)未見明顯異常。胸部CT平掃+增強(qiáng)未見明確病變。婦科超聲及肝膽、胰脾、雙腎超聲未見明顯異常。神經(jīng)電生理檢查：針極肌電圖未見明顯異常，運(yùn)動及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)未見異常，體感誘發(fā)電位提示四肢各波均未見異常，視覺誘發(fā)電位提示雙側(cè)P100波潛伏期及波幅均未見異常。全身PET-CT提示左側(cè)顳葉葡萄糖代謝中度減低，以下顳葉為主，余未見明顯惡性病變征象。

治療：給予地塞米松(20mg/d，連用12d后改用甲潑尼龍60mg/d口服維持)免疫抑制及丙種球蛋白(20g/d，連用5d)免疫調(diào)節(jié)治療，并加用普瑞巴林(75mg/次，2次/d)對癥治療神經(jīng)疼痛癥狀。使用上述藥物治療20d后患者肢體麻木、疼痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，于2015年10月20日出院。1個月后門診復(fù)診，疼痛等癥狀基本消失，增加嗎替麥考酚酯膠囊(0.25g，2次/d)治療，并復(fù)查血Caspr2抗體轉(zhuǎn)陰。3個月后門診隨診，病情平穩(wěn)，未再出現(xiàn)疼痛等癥狀，逐漸停用甲潑尼龍。

討論

該患者定位診斷較復(fù)雜，胸8以下可疑痛覺減退定位于胸6水平以下脊髓丘腦束；四肢麻木及針刺樣疼痛定位于周圍神經(jīng)；夜間翻身時左下肢痙攣性疼痛不能除外肌肉受累。該患者呈亞急性起病，主要以疼痛為主要臨床特點(diǎn)，疼痛形式表現(xiàn)為雙下肢針刺樣疼痛以及夜間翻身時左下肢痙攣性疼痛，結(jié)合體檢胸8以下可疑痛覺減退，考慮脊髓炎或者自身免疫介導(dǎo)病變可能性大。雖然患者入院后查頸髓、胸髓MRl平掃+增強(qiáng)未見明顯異常的責(zé)任病灶，但臨床體檢四肢腱反射活躍，綜合考慮脊髓中樞性受累不除外。患者入院時亦曾考慮免疫介導(dǎo)的多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，吉蘭-巴雷綜合征不能除外，但入院體檢四肢腱反射活躍，同心圓針極肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查正常、腦脊液化驗(yàn)正常等，均不支持吉蘭-巴雷綜合征。該患者亞急性起病，病變累及范圍較廣，脊髓、肌肉、周圍神經(jīng)均有可疑受累，考慮是否有副腫瘤綜合征及自身免疫介導(dǎo)的相關(guān)病變的可能。入院后查腫瘤標(biāo)志物、抗神經(jīng)元抗體譜均陰性。查血和腦脊液MBP、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體譜等，發(fā)現(xiàn)腦脊液MBP升高，血Caspr2抗體強(qiáng)陽性，考慮患者Caspr2抗體相關(guān)的自身免疫性離子通道病可能性最大。給予丙種球蛋白及激素沖擊治療后，患者肢體麻木、疼痛癥狀明顯改善，出院1個月后門診復(fù)查血Caspr2抗體轉(zhuǎn)陰，麻木及疼痛癥狀基本緩解。

目前主要認(rèn)為LGl1分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而Caspr2在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)均有表達(dá)，該類抗體主要與神經(jīng)元興奮性有關(guān)。既往研究顯示自身免疫性VGKC高興奮性疾病譜主要包括癲癇、精神癥狀、腸道運(yùn)動障礙，疼痛很少作為關(guān)注的重點(diǎn)。Caspr2抗體屬于軸突蛋白IV超家族的一種跨膜軸突蛋白，主要分布在中樞及外周有髓纖維的髓鞘。該患者腦脊液MBP增高，也支持髓鞘相應(yīng)結(jié)構(gòu)受損的可能。血清和(或)腦脊液Caspr2抗體陽性患者可表現(xiàn)為邊緣葉腦炎、周圍神經(jīng)過度興奮相關(guān)的神經(jīng)性肌強(qiáng)直(Isaacs綜合征)或累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如Morvan綜合征。周圍神經(jīng)過度興奮的電生理檢測可表現(xiàn)為靜息或運(yùn)動狀態(tài)下周同神經(jīng)自發(fā)性、持續(xù)性運(yùn)動單位放電活動，如纖顫或束顫電位，呈雙相波、三相波或多相波?；颊呖梢姴煌潭鹊募∪忸澊ぁ⒓?qiáng)直或肌陣攣。部分臨床癥狀的產(chǎn)生與編碼Caspr2的基因CNTANP2突變有關(guān)，并且約20％的患者可合并胸腺瘤。免疫治療對本病的治療效果較好。

Caspr2抗體陽性相關(guān)的疾病臨床罕見，神經(jīng)科醫(yī)師對該病的認(rèn)識較少。近年有研究者總結(jié)了5例Caspr2抗體陽性患者的臨床表現(xiàn)，其中有1例患者存在神經(jīng)病理性疼痛，但合并構(gòu)音障礙、意識模糊及失眠等其他神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，其他患者以癲癇、精神行為異常、認(rèn)知障礙、失眠、神經(jīng)性肌強(qiáng)直為主要臨床表現(xiàn)。北京協(xié)和醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢測發(fā)現(xiàn)5例Caspr2抗體陽性病例，北京同仁醫(yī)院研究小組也檢測發(fā)現(xiàn)1例Caspr2抗體陽性病例，但報道中并未列出相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。梅奧診所的學(xué)者研究了316例已做詳細(xì)神經(jīng)系統(tǒng)檢查的VGKC抗體陽性患者發(fā)現(xiàn)，大約50％(159/316)的患者存在疼痛癥狀，表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛(58％，燒灼樣痛、牽扯樣痛、麻刺樣痛、痛覺超敏、撕裂感或瘙癢感等)、傷害性疼痛(47％，肌肉、骨骼痛或內(nèi)臟痛)或混合痛。其中約有28％(45/159)是孤立癥狀，而72％(114/159)伴隨其他神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。研究顯示，患者疼痛癥狀的出現(xiàn)與Caspr2抗體陽性具有相關(guān)性，神經(jīng)電生理檢查多無大纖維受累的證據(jù)。

本例患者臨床癥狀主要為神經(jīng)病理性疼痛的表現(xiàn)，如雙下肢為主的麻刺樣疼痛、左下肢發(fā)作性牽拉痙攣樣疼痛等，神經(jīng)電生理檢查結(jié)果未見明顯異常。這與梅奧診所總結(jié)的以疼痛為主要表現(xiàn)的VGKC抗體陽性患者相似，但患者四肢腱反射活躍，雙下肢肌力稍弱不能完全用自身免疫性疼痛解釋，故此，臨床診斷仍考慮Caspr2相關(guān)的脊髓神經(jīng)根病變。本例患者使用丙種球蛋白及激素免疫調(diào)節(jié)治療后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，并且出院1個月后門診復(fù)查Caspr2抗體轉(zhuǎn)陰，也為該病診斷的成立提供了支持證據(jù)。

通過對本例的報道可以幫助神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師增加對Caspr2抗體陽性相關(guān)疾病的認(rèn)識，并且增加針對細(xì)胞表面抗原的一類自身免疫相關(guān)疾病的甄別，提示我們自身免疫性疾病臨床表現(xiàn)具有多樣性。既往研究認(rèn)為，神經(jīng)病理性疼痛多與電壓門控鈉離子通道或鈣離子通道受累有關(guān)。本例提示我們，對于臨床表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛的年輕患者，也要考慮自身免疫性VGKC抗體介導(dǎo)疾病的可能性，尤其是Caspr2抗體介導(dǎo)的一類疾病，有助于早期診斷和早期進(jìn)行免疫治療。