5月2日，歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）更新了純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的共識(shí)聲明。

該聲明更新了HoFH的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，即低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>10 mmol/L（>400 mg/dl）時(shí)提示可能存在HoFH，需要進(jìn)一步評(píng)估。

聲明強(qiáng)調(diào)，HoFH的治療決策取決于表型特征（LDL-C水平），而不是基因型。

聯(lián)合降LDL-C治療是基礎(chǔ)，包括藥物干預(yù)和脂蛋白單采術(shù)。加用有效的新療法，例如用PCSK9抑制劑、然后使用evinacumab（抑制ANGPTL3的單克隆抗體）和（或）洛美他派（lomitapide，MTP抑制劑），可促使LDL-C達(dá)標(biāo)或減少對(duì)脂蛋白單采術(shù)的需求。

HoFH的診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床標(biāo)準(zhǔn)：（1）LDL-C標(biāo)準(zhǔn)：未治療時(shí)LDL-C>10 mmol/L提示HoFH，需要進(jìn)一步評(píng)估來(lái)確診；（2）其他標(biāo)準(zhǔn)：10歲前出現(xiàn)皮膚或肌腱黃色瘤和（或）父母雙方LDL-C水平升高（未治療狀態(tài)）且與雜合子高膽固醇血癥（HeFH）相一致。

需注意的是，在二基因類型中，父母中一方可能LDL-C水平正常，而另一方的LDL-C水平可能與HoFH相一致。

遺傳標(biāo)準(zhǔn)：基因檢查確定，不同染色體上LDLR、APOB、PCSK9 、LDLRAP1 基因存在雙等位基因致病或可能致病的變異，或不同基因位點(diǎn)存在 2 個(gè)此類變異。

只有根據(jù)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)判斷為“致病或可能致病的”變異，才考慮作為HoFH的確診基因診斷。

早期識(shí)別HoFH的篩查建議

1、已知父母雙方均患有雜合子家族性高膽固醇血癥或單純高膽固醇血癥時(shí)，兒科指南應(yīng)包括新生兒血脂篩查。

2、共識(shí)專家小組提倡兒科普遍篩查家族性高膽固醇血癥，這將提高對(duì)HoFH的檢出率。

3、需要通過(guò)教育來(lái)提高所有醫(yī)務(wù)人員對(duì)HoFH的認(rèn)識(shí)。

HoFH患者的影像學(xué)檢查

1、HoFH患者可能存在冠脈、股動(dòng)脈、頸動(dòng)脈等多血管亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。影像學(xué)檢查是管理HoFH的重要工具。

2、頸動(dòng)脈斑塊是早期動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，而頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加不是。通過(guò)三維超聲定量檢測(cè)頸動(dòng)脈斑塊是評(píng)估疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)的一種可靠方法。高分辨磁共振成像（MRI）已被證明可以檢測(cè)血栓形成和富含脂質(zhì)的頸動(dòng)脈斑塊。

3、HoFH患者應(yīng)在基線時(shí)接受心臟和主動(dòng)脈超聲心動(dòng)圖評(píng)估，此后每年檢查一次。應(yīng)在3歲后至少進(jìn)行一次CT血管造影檢查，因?yàn)樗€可鑒別冠狀動(dòng)脈開(kāi)口狹窄（可能無(wú)癥狀）和主動(dòng)脈瓣狹窄。只有在排除冠狀動(dòng)脈開(kāi)口或主動(dòng)脈瓣狹窄后，才能進(jìn)行負(fù)荷心電圖檢查。

4、隨訪期間應(yīng)根據(jù)臨床指征進(jìn)行CT血管造影檢查。兒童的隨訪間隔取決于基線疾病、LDL-C的降低幅度、射線輻射風(fēng)險(xiǎn)和成本。如采用較新的CT設(shè)備和成像方法，射線輻射可能不成問(wèn)題。早期影像學(xué)檢查有助于識(shí)別軟斑塊和無(wú)癥狀動(dòng)脈粥樣硬化，以便于盡早干預(yù)。

5、冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分對(duì)年輕患者的預(yù)測(cè)價(jià)值較差，因?yàn)槟贻p患者的斑塊中可能尚未出現(xiàn)廣泛的鈣化。

6、具有提示缺血或瓣膜功能障礙的癥狀和（或）體征的患者，需要進(jìn)行有創(chuàng)冠脈造影。

7、主動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷也可通過(guò)MRI或經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖進(jìn)行評(píng)估。

8、仔細(xì)的心電圖或核素負(fù)荷檢查可用來(lái)確定是否存在缺血。通過(guò)無(wú)創(chuàng)超聲心動(dòng)圖評(píng)估的冠狀動(dòng)脈血流速度儲(chǔ)備也可用來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)。

LDL-C治療目標(biāo)和策略

對(duì)于成年（≥18 歲）HoFH患者，LDL-C目標(biāo)為<1.8 mmol/L，如有其他動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。?/span>ASCVD）危險(xiǎn)因素[例如脂蛋白(a)升高、糖尿病]或已確診ASCVD，LDL-C目標(biāo)為<1.4 mmol/L。

對(duì)于兒童和青少年患者，如果在18歲前開(kāi)始治療且影像學(xué)評(píng)估無(wú)ASCVD，建議LDL-C目標(biāo)為<3 mmol/L，如已確診ASCVD，LDL-C目標(biāo)則較低。

專家組承認(rèn)，這些LDL-C目標(biāo)是從未經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的專家建議中推斷出來(lái)的，而且在臨床實(shí)踐中LDL-C達(dá)標(biāo)是有挑戰(zhàn)性的。HICC注冊(cè)登記研究顯示，即便高收入國(guó)家也只有12%的成年患者達(dá)到LDL-C<1.8 mmol/L。但專家組認(rèn)為，隨著降脂治療的不斷進(jìn)展以及可及性持續(xù)改善，未來(lái)LDL-C的達(dá)標(biāo)情況可能會(huì)有所改善。

專家組指出，驅(qū)動(dòng)治療決策的是LDL-C水平（即表型），而不是基因診斷。聯(lián)合降脂治療（包括藥物干預(yù)和脂蛋白單采術(shù) ）是基礎(chǔ)，還有生活方式干預(yù)（調(diào)整飲食和戒煙）。應(yīng)盡早啟動(dòng)治療，最好是在診斷時(shí)就開(kāi)始治療。

專家組指出，HoFH患者起始治療就應(yīng)該聯(lián)用高強(qiáng)度他汀和依折麥布，而不是他汀單藥治療，但大多數(shù)患者需要額外的治療才能達(dá)標(biāo)。如可及，應(yīng)在8周內(nèi)考慮用PCSK9抑制劑。

PCSK9單克隆抗體治療對(duì)許多HoFH患者有效。如患者接受治療后LDL-C額外降低了15%以上，可以繼續(xù)PCSK9靶向治療，但如果反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮停止治療。

盡管PCSK9靶向治療可使LDL-C平均降低約30%，但患者的LDL-C水平仍會(huì)大大高于推薦目標(biāo)。后續(xù)的選擇包括LDL受體非依賴性治療和（或）脂蛋白單采術(shù)。

注：圖A為在無(wú)基因的情況下臨床懷疑表型純合子家族性高膽固醇血癥的識(shí)別流程；圖B為純合子家族性高膽固醇血癥（雙等位基因）的治療流程

純合子家族性高膽固醇血癥的識(shí)別和治療

專家組表示，上述建議也適用于兒童和青少年，但必須使用經(jīng)當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)的藥物治療，以確保從小就用藥，減少LDL-C累積暴露并改善結(jié)局。

兒童HoFH患者的治療路徑：（1）一旦診斷，開(kāi)始改變生活方式、應(yīng)用他汀和依折麥布；（2）如LDL-C>8?mmol/L，考慮進(jìn)行脂蛋白單采術(shù)；（3）如LDL-C>3?mmol/L，在可及和可負(fù)擔(dān)的前提下，考慮新型降脂治療；（4）如脂蛋白單采術(shù)或新型降脂治療不可及，考慮肝臟移植。

專家組指出，基因治療和基于CRISPR的基因編輯是有前景的治療方法，但需要臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估它們的有效性和安全性。

家庭計(jì)劃和懷孕

1、HoFH女性患者應(yīng)在懷孕前、懷孕期間和懷孕后接受多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的綜合護(hù)理，包括心血管評(píng)估。

2、為了盡量減少LDL-C暴露，應(yīng)在懷孕期間進(jìn)行脂蛋白單采術(shù)，并從妊娠中期重新開(kāi)始聯(lián)用他汀和其他降脂藥物。

為了改善世界各地的HoFH治療，該聲明建議建立國(guó)家篩查計(jì)劃，通過(guò)教育提高公眾認(rèn)識(shí)以及制定考慮到當(dāng)?shù)貙?shí)際的管理指南，包括?？浦行摹⒅委煹目杉靶约百M(fèi)用。

HoFH是一種罕見(jiàn)的常染色體半顯性疾病，對(duì)男性和女性的影響相同，其特征是受孕時(shí)LDL-C水平就開(kāi)始顯著升高，ASCVD進(jìn)程加速，通常導(dǎo)致過(guò)早死亡。

近期，阜外醫(yī)院李建軍等將脂蛋白(a)納入了家族性高膽固醇血癥的診斷模型，具有較好的診斷效能。

來(lái)源：

[1]2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. European Heart Journal, 02 May 2023