隨著全球醫(yī)藥市場的快速發(fā)展，輝煌了 18 年的立普妥在專利到期后，已成為昨日之星。輝瑞公司財務(wù)報表顯示，2014 年一季度全球立普妥市場為 4.57 億美元，同比上一年同期下降了 27%；在美國市場僅為 0.5 億美元，同比上一年同期下降了 71%，而在美國以外的市場為 4.07 億美元，仍比上一年同期下降了 11%。

在立普妥專利到期前，輝瑞已進行了調(diào)血脂新藥的研發(fā)。但不幸的是輝瑞的 TorcetrapibⅢ期臨床試驗折戟沉沙。這也使全球各大跨國藥業(yè)和研究機構(gòu)的視線又一次瞄準(zhǔn)了調(diào)血脂研發(fā)管線，下一個獲得成功的降低膽固醇藥物也倍受關(guān)注。

在輝瑞的 TorcetrapibⅢ期臨床試驗數(shù)據(jù)的不盡人意形勢下，瑞士羅氏公司正在研究的 Dalcetrapib 雖具有獨特的機制，其作用機制、分子結(jié)構(gòu)、作用位點與 CETP 的相互作用不同。但是，不良事件報告仍是下一步重要的研究課題。

2012 年 5 月，在審查了乏善可陳的療效數(shù)據(jù)后，羅氏公司已放棄了膽固醇藥物 Dalcetrapib 的開發(fā)，雖然該藥曾是羅氏公司認為最具有前途的候選藥物之一，但最后的決定也是無可奈何。而羅氏的失敗也為默沙東和禮來公司正在開發(fā)的提高機體的高密度脂蛋白膽固醇的類似藥物帶來了負面的影響力。

總而言之，人類發(fā)展到今天，逐漸認識到心腦血管疾病的起因是高血壓與血脂異常引起的動脈粥狀硬化、血栓、血管炎癥導(dǎo)致的風(fēng)險因素，對其發(fā)病率、致殘率和死亡率綜合性評價已躍居首位。防治心腦血管病的新藥開發(fā)已是迫在眉睫。

降膽固醇新藥國外上市

2013 年 1 月 29 日，美國 FDA 批準(zhǔn)了賽諾菲旗下健贊生物技術(shù)公司（Genzyme）開發(fā)調(diào)血脂藥物米泊美生（Mipomersen）注射液，商品名 Kynamro。為該藥是一種合成的硫代磷酸寡核苷酸，該藥物適用于和其它調(diào)血脂藥物一起同用于罕見的高膽固醇疾病純合子家族性高膽固醇血癥（(HoFH）。

米泊美生鈉的添加使用，有助于降低低密度脂蛋白膽固醇 (Ldl-C)、載脂蛋白 B、總膽固醇（TC）以及非高密度脂蛋白膽固醇（非 Hdl-C）。作為反義核酸類藥物，米泊美生通過與 Apo B-100 蛋白 mRNA 的編碼區(qū)互補配對，抑制 Ldl 和 VLdl 的主要載脂蛋白合成，降低 FoFH 患者的 Ldl-C、TC、Non-Hdl-C 水平。

純合子家族性高膽固醇血癥是一種遺傳病，在全球影響著數(shù)十萬人，當(dāng)身體不能將血液中低密度脂蛋白膽固醇移除時，會引起血液中總膽固醇的水平異常升高。在中年時期會逐漸發(fā)生動脈血管硬化及心腦系統(tǒng)疾病。米泊美生鈉以孤兒藥資格批準(zhǔn)，意味著該藥物開發(fā)的目的是治療不超過 20 萬人的 HoFH 患者，而隨著臨床的應(yīng)用，或許將擴大適應(yīng)癥。

2012 年 12 月份，F(xiàn)DA 曾批準(zhǔn)了美國生物制藥公司 Aegerion 的洛美他派（lomitapide），商品名 Juxtapid。洛美他派膠囊劑是一種微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑。用于降低 HoFH 患者的低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、載脂蛋白 B 及非高密度脂蛋白膽固醇。洛美他派 3 期研究結(jié)果表明 HoFH 患者服用后安全有效，具有較好的耐受性和可接受的肝酶水平。在現(xiàn)有降血脂治療的 Juxtapid 添加治療中，允許調(diào)整同期降脂治療。

PCSK9 抑制劑倍受矚目

PCSK9 抑制劑是目前被視為繼立普妥、舒降之等他汀類藥物之后的重大進展。20 多年前，他汀類藥物被相繼推向市場。目前活躍在國內(nèi)外的他汀類口服藥物已有 8 個藥物；現(xiàn)在這些藥物中已有多個品種作為低價仿制藥而被廣泛使用，這給廣大的消費者帶來實惠。但是對于開發(fā)者而言，仍需在調(diào)血脂研究領(lǐng)域不斷創(chuàng)新，超越自我。

PCSK9 抑制劑屬于拮抗枯草桿菌蛋白酶 / 絲氨酸蛋白酶 9 型蛋白質(zhì)原轉(zhuǎn)換酶藥物。賽諾菲和美國新澤西再生元制藥公司（Regeneron）開發(fā)的 Alirocumab 屬于一組被稱為 PCSK9 抑制劑的生物技術(shù)藥物，可以有效抗擊堵塞動脈的脂肪沉積物堆積。在 2013 年歐洲心臟病學(xué)會年會上，披露了 Alirocumab 可以減少患者 43%～64% 的低密度脂蛋白膽固醇（Ldl-C），在 Ldl-C 的代謝中 Alirocumab 扮演著重要角色，而且與他汀類藥物不同的是 Ldl-C 減少的水平取決于藥物劑量。

研究表明，人體肝細胞表面的低密度脂蛋白受體不足，就無法將 Ldl-C 從血液中清除；而 Alirocumab 通過阻斷 PCSK9 通路，提高了低密度脂蛋白受體的數(shù)量，從而降低低密度脂蛋白在血液的水平。

FDA 日前表示，全球雖然上市了許多心血管方面的藥物，但是人類在心血管健康方面的治療法較為薄弱，而且從遺傳學(xué)角度來講膽固醇水平偏高的高風(fēng)險患者，他們僅依靠他汀類藥物無法達到降低膽固醇的目標(biāo)；無法耐受他汀類藥物的患者，Alirocumab 是新的選擇。因此，在審核通過 PCSK 類藥物之前，F(xiàn)DA 不會為此類膽固醇藥物設(shè)立更高的門檻，降膽固醇藥物可以基于其降低低密度脂蛋白的能力而獲得批準(zhǔn)，從而打開了綠燈，但是新的 PCSK9 藥物需要進行注射，以及價格預(yù)期過高，這些都被認為是阻止其廣泛使用的潛在因素。在大型制藥公司中，賽諾菲和美國生物技術(shù)公司 Regeneron 與安進齊頭并進，成為開發(fā)調(diào)血脂新藥產(chǎn)品的佼佼者。輝瑞、禮來和羅氏研發(fā)的競爭性產(chǎn)品則處于臨床開發(fā)的早期階段。

默沙東 Anacetrapib 任重道遠

2010 年 11 月，默沙東公布了 CETP 抑制劑 Anacetrapib 的Ⅲ期結(jié)果。在這項名為 DEFINE 的 18 個月研究中，2600 名伴有或不伴有冠心病高危風(fēng)險的患者接受他汀類藥物治療并具有指導(dǎo)方針規(guī)定的 Ldl-C 目標(biāo)。研究目的是為了評價 Anacetrapib(100 mg/day) 脂質(zhì)改變療效、安全性和耐受性研究輔助他汀類藥物治療。

默沙東對 anacetrapib 進行的研究將達 4 年之久，包括 3 萬名患者，原計劃 2015 年上市。但是，由于輝瑞的 TorcetrapibⅢ期臨床試驗和羅氏公司的 Dalcetrapib 擱淺，使人們對于默沙東的 Anacetrapib 充滿了謹慎。雖然輝瑞 torcetrapib 的失敗導(dǎo)致了巨額損失，不過，其至少揭示了升高 Hdl 水平與降低 Ldl 具有同樣的作用。后繼的臨床試驗將會進一步證實這一問題，不過這是否意味著成功或者促進新的膽固醇藥物的出現(xiàn)還是一個未知數(shù)。

默沙東的 Anacetrapib 是研發(fā)過程最昂貴、最困難的研究計劃。如按照預(yù)期研究成功，這種藥物又將躋身成為利潤最高的藥物行列。而藥物的研發(fā)風(fēng)險相當(dāng)高并因而常常拒絕估計其潛在市場，藥物副作用也是默沙東公司需要擔(dān)心的事情，而一切順利情況下，Anacetrapib 項目計劃于 2017 年獲得最終結(jié)果。