2019年11月，國(guó)際藥企巨頭Novartis(諾華)在其官網(wǎng)宣布，計(jì)劃以每股85美元，總價(jià)97億美元的價(jià)格收購美國(guó)藥企The Medicines Company(以下簡(jiǎn)稱TMC)。如果以TMC公司30天成交量加權(quán)平均為60.33美元的股價(jià)來看，溢價(jià)約41%。諾華之所以大手筆溢價(jià)收購TMC，重要原因之一就是為了獲得后者已完成III期臨床的PCSK9抑制劑inclisiran。2019年12月，TMC公司向美國(guó)FDA提交了inclisiran的新藥上市申請(qǐng)，用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或家族性高膽固醇血癥(FH)患者的二級(jí)預(yù)防(預(yù)防復(fù)發(fā))。如果順利獲批，該藥將成為全球首個(gè)也是唯一的降低膽固醇的siRNA(小干擾RNA)藥物。2020年1月，諾華在官網(wǎng)宣布正式完成收購TMC公司。諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan表示收購TMC公司和獲得降膽固醇藥物inclisiran，使諾華可以用類似疫苗的方法(每年2次皮下注射)，為治療全球首要的死亡和致殘?jiān)?心血管病)開辟新的篇章。

提起血脂調(diào)節(jié)藥，大家首先想到的一定是經(jīng)典的他汀類(statins)，從第一代的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀，到第二代的氟伐他汀，再到三代的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。他汀類通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A)還原酶來降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，使血清中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低。他汀類包括了人類歷史上首個(gè)銷售額超百億美元藥物-Lipitor(立普妥，阿托伐他汀)，以及挑起美國(guó)激烈專利戰(zhàn)的Crestor(可定，瑞舒伐他汀)。他汀類原研藥的專利均已過期，進(jìn)入了多種仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的紅海，不論是美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)制度，還是中國(guó)的帶量集采，都使得他汀類藥物的利潤(rùn)空間大幅度壓縮。面對(duì)“物美價(jià)廉”的他汀類，靶向PCSK9的血脂調(diào)節(jié)藥究竟是諾華期望的“下金蛋的雞”，還是食之無味的“雞肋”呢？

PCSK9的作用機(jī)制及臨床轉(zhuǎn)化思路

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexintype 9 , PCSK9)是一種由肝臟合成并負(fù)責(zé)調(diào)控蛋白質(zhì)活性的絲氨酸蛋白酶，于2003年被首次報(bào)道。PCSK9最早被認(rèn)為是神經(jīng)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶-1(NARC-1)，但2004年研究發(fā)現(xiàn)鼠科動(dòng)物試驗(yàn)中PCSK9過表達(dá)引起LDL-R(低密度脂蛋白受體)減少，同時(shí)LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)升高。2005年有研究報(bào)道人群中PCSK9功能缺失突變降低LDL-C水平。2011年，一項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)PCSK9功能缺失的患者LDL-C降低28%，冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低88%。2012年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)報(bào)道了關(guān)于REGN727(SAR23653)的3個(gè)臨床I期試驗(yàn)(NCT01026597, NCT01074372, NCT01161082)，證實(shí)了PCSK9單抗可以顯著降低健康志愿者和家族性高膽固醇血癥(FH)受試者的LDL-C。

肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)可與低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合，由網(wǎng)格蛋白包被囊泡胞吞內(nèi)化，然后將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)整合入細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞基質(zhì)中釋放出LDL-R回到細(xì)胞表面循環(huán)利用。PCSK9可與肝細(xì)胞表面的LDL-R結(jié)合，PCSK9/LDL-R復(fù)合物內(nèi)吞進(jìn)入肝細(xì)胞，在溶酶體中降解，此過程導(dǎo)致肝細(xì)胞表面的LRL-R減少，LDL-C不能被肝臟清除，從而使血液中的LDL-C水平升高。

由以上PCSK9的作用機(jī)制可知，抑制PCSK9的活性或者降低PCSK9的水平可以提高肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)數(shù)量，增加血液中LDL-C的轉(zhuǎn)化，從而降低血液中LDL-C水平。根據(jù)這個(gè)指導(dǎo)思想，靶向PCSK9的血脂調(diào)節(jié)藥可以有兩種研發(fā)思路：

1. 阻止PCSK9與LDL-R的結(jié)合，如單抗、模擬肽、模擬抗體蛋白藥
2. 抑制PCSK9分子的表達(dá)或干擾PCSK9分泌，如小分子干擾RNA、反義寡核苷酸、小分子抑制劑

目前，全球只有兩款PCSK9靶向藥物上市，均為單抗藥物，對(duì)應(yīng)于上文提到的第一種研發(fā)思路，阻止PCSK9與LDL-R結(jié)合的藥物，即PCSK9抑制劑。這兩款創(chuàng)新藥分別為安進(jìn)(Amgen)、安斯泰來(Astellas)聯(lián)合開發(fā)的的evolocumab(依洛尤單抗)，商品名Repatha(瑞百安)；賽諾菲(Sanofi)、再生元(Regeneron)聯(lián)合開發(fā)的alirocumab(阿利西尤單抗，阿利珠單抗)，商品名Praluent(波立達(dá))。依洛尤單抗(evolocumab)分別于2015年7月17日、2015年8月27日、2018年7月31日被歐洲藥品管理局(EMA)、美國(guó)FDA、中國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市，目前已獲批三個(gè)適應(yīng)證。阿利珠單抗(alirocumab)分別于2015年7月24日和9月2日被FDA、EMA批準(zhǔn)上市。

這兩款PCSK9單抗不僅為降低LDL-C提供了全新的治療模式，而且還有心血管獲益，作為二級(jí)預(yù)防降低不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。這兩款藥物被視為繼他汀類之后血脂調(diào)節(jié)藥領(lǐng)域的重大進(jìn)步，業(yè)界對(duì)于它們的市場(chǎng)表現(xiàn)寄予厚望。IMS曾預(yù)測(cè)20%的美國(guó)血脂異常患者將轉(zhuǎn)而使用PCSK9單抗，市場(chǎng)空間廣闊。RBC Capital Market預(yù)測(cè)PCSK9抑制劑市場(chǎng)將超過90億美元。然而，事實(shí)差強(qiáng)人意。一直到2019年，兩款PCSK9單抗的年銷售總額也沒有達(dá)到10億美元，增長(zhǎng)率更是直線下降，依洛尤單抗2019年銷售額同比增長(zhǎng)20.18%，阿利西尤單抗的銷售額在2019年甚至是負(fù)增長(zhǎng)(-5.86%)。

兩種PCSK9單抗注射劑的使用間隔為2周1次，加大劑量還可以每月1次，相比于每日口服的他汀類藥物，對(duì)于患者依從性來說，用藥頻率較低有優(yōu)勢(shì)，注射相比口服劣勢(shì)，總體來說PCSK9單抗在患者依從性方面可能略占優(yōu)勢(shì)。這兩款單抗銷售額不達(dá)預(yù)期主要?dú)w因于價(jià)格，這其中也有單抗藥物生產(chǎn)成本較高的因素。在國(guó)外市場(chǎng)，PCSK9單抗的年度費(fèi)用是他汀類藥物的幾百倍，不論是個(gè)人還是醫(yī)保機(jī)構(gòu)，面對(duì)高昂的價(jià)格都缺乏使用的動(dòng)力。他汀類血脂調(diào)節(jié)藥有良好的臨床獲益，但據(jù)公開數(shù)據(jù)約有15%的高膽固醇血癥患者對(duì)他汀類藥物不耐受或者家族性高膽固醇血癥患者經(jīng)他汀類藥物治療后LDL-C水平仍不達(dá)標(biāo)。這些患者應(yīng)該是PCSK9單抗目前的主要使用人群。

面對(duì)銷售低迷的狀況，相關(guān)廠商都在對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行更多的改進(jìn)和拓展，包括改變給藥裝置提高易用性，開展更多的臨床使用獲益探索，當(dāng)然還有最直接的辦法-降價(jià)。兩款產(chǎn)品最初定價(jià)為每年14000美元左右，阿利西尤單抗、依洛尤單抗分別于2018年3月、10月降價(jià)60%至每年6000美元左右。2019年10月，安進(jìn)宣布升級(jí)價(jià)格戰(zhàn)，保持60%的折扣，即年度費(fèi)用5850美元直到2020年底。2020年1月，安進(jìn)在2019年第四季度報(bào)告中指出2019年Repatha(依洛尤單抗)的銷售額增長(zhǎng)主要由較高的單位需求驅(qū)動(dòng)，但被價(jià)格因素部分抵消。賽諾菲在2019年年報(bào)中指出美國(guó)的一些支付方對(duì)于Praluent(阿利西尤單抗)的使用設(shè)置了明顯的限制，顯著提高了患者的自付費(fèi)用。為了減少患者負(fù)擔(dān)，賽諾菲減少了Praluent對(duì)于美國(guó)患者的凈價(jià)，這使得2019年在美國(guó)的銷售額同比減少了30.5%。此外，自2014年起，安進(jìn)在美國(guó)、歐洲、日本向賽諾菲/再生元發(fā)動(dòng)了專利訴訟，控告后者專利侵權(quán)。判決結(jié)果及曠日持久的訴訟對(duì)Praluent的銷售也起了負(fù)面影響。

因?yàn)镻CSK9單抗的銷售情況不達(dá)預(yù)期，國(guó)外許多藥企終止或者延緩了PCSK9靶向藥物的研發(fā)。迄今為止，全球共有64個(gè)PCSK9靶向藥物研發(fā)項(xiàng)目，其中18個(gè)未見進(jìn)展，7個(gè)終止，26個(gè)項(xiàng)目處在臨床前研究階段。不考慮已上市的2個(gè)項(xiàng)目，處在臨床階段的(已提交上市申請(qǐng)按P3計(jì))項(xiàng)目?jī)H有11個(gè)，僅占總體的17%。

除去上文討論的兩款已上市PCSK9單抗，目前研發(fā)階段最高的就是開篇提到諾華重金獲得的inclisiran。其已于2019年12月提交向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2020年獲批。該藥是基于第2部分提到的第2種研發(fā)思路，即抑制PCSK9分子的表達(dá)或干擾PCSK9分泌。不同于直接與PCSK9分子結(jié)合的單抗，inclisiran是一款siRNA(小干擾RNA)藥物，可以抑制PCSK9基因的表達(dá)。這意味著LDL受體不會(huì)因PCSK9而被降解，而是在細(xì)胞表面廣泛存在，從而改善肝細(xì)胞對(duì)LDL顆粒的攝取，降低血液中的LDL水平。Inclisiran采用專有技術(shù)，由脂質(zhì)納米顆粒與GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)結(jié)合而成，而GalNAc可與肝細(xì)胞表面表達(dá)的唾液酸糖蛋白受體ASGR1和ASGR2結(jié)合。該技術(shù)允許皮下給藥并靶向肝臟。

目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)除2款進(jìn)口PCSK9單抗尚無國(guó)產(chǎn)PCSK9靶向藥物，但已有6家藥企進(jìn)入臨床開發(fā)階段，分別為君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、康方生物(原康融東方)、西威埃醫(yī)藥、天廣實(shí)。其中西威埃醫(yī)藥的CVI-LM001為靶向PCSK9的小分子藥物，天廣實(shí)并未公開MIL86單抗的靶點(diǎn)，但從適應(yīng)證判斷應(yīng)該為PCSK9單抗。此外，信立泰的PCSK9單抗SAL003已于2019年12月獲批臨床，I期試驗(yàn)即將開展，靶向PCSK9的小分子藥物SAL092也與2019年5月提交了臨床申請(qǐng)。

中國(guó)PCSK9靶向藥物的研發(fā)可以說是如火如荼，全球臨床階段的PCSK9靶向藥物僅有11個(gè)(圖表5)，中國(guó)就獨(dú)占了半壁江山。在國(guó)外已上市的PCSK9單抗(依洛尤單抗、阿利西尤單抗)銷售乏善可陳的情況下，中國(guó)的PCSK9靶向藥物研發(fā)的前景又會(huì)如何呢？

隨著生活水平的不斷提高，中國(guó)人群血脂水平逐步升高，成人血脂異常患病率大幅上升。據(jù)2002年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查、2010年中國(guó)慢性腎病工作組調(diào)查、2012年全國(guó)調(diào)查顯示，中國(guó)18歲以上人群血脂異?；疾÷室来螢?8.6%、34.0%、40.4%，大幅度增長(zhǎng)。血脂異常患者因?yàn)闆]有明顯的不適而難以察覺，導(dǎo)致了患病率與診療率之間仍有差距，這意味著血脂調(diào)節(jié)藥仍有存量市場(chǎng)。同時(shí)，老齡化的逐漸進(jìn)展，以及因不良生活方式導(dǎo)致的患病年輕化趨勢(shì)將為血脂調(diào)節(jié)藥帶來增量空間。

目前中國(guó)用量最大的血脂調(diào)節(jié)藥為第三代他汀類藥物，主要為阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。這兩種藥物被納入了2018年12月的4+7帶量集采，以及2019年9月的4+7擴(kuò)面集采，極大的降低了藥價(jià)(圖表8)。4+7擴(kuò)面集采是多家中選的模式，在這種情況下，他汀類藥物的最高年度費(fèi)用僅為934.4元，目前已上市的進(jìn)口PCSK9單抗依洛尤單抗的最低年度藥費(fèi)為23835元，后者是前者的25倍多。這兩種他汀類均為2019年新版國(guó)家醫(yī)保目錄乙類藥品，患者只需支付很小比例的藥費(fèi)，實(shí)際付費(fèi)最高僅為幾百元。依洛尤單抗并未納入醫(yī)保，患者需全額支付藥費(fèi)，這樣對(duì)于患者來說，他汀類藥物和PCSK9單抗的費(fèi)用差距更加巨大。