“三高”等慢性病用藥，現(xiàn)在還有沒有創(chuàng)新的余地？

2002年10月9日，F(xiàn)DA正式確認(rèn)印度仿制藥企業(yè)蘭伯西成為第一個(gè)提交“立普妥”仿制申請的公司。輝瑞的“立普妥”是世界上第一款銷售額破百億美元的藥物，是靶向藥時(shí)代來臨之前當(dāng)之無愧的“藥王”。

再神奇的品種，總有它完成歷史使命的一天，這是醫(yī)藥行業(yè)的鐵律。隨著廉價(jià)仿制藥的推出，“三高”的治療需求被極大滿足，以至于此后多少年，全球都沒出現(xiàn)過慢病領(lǐng)域的重磅品種。

如今世道可能會有所改變了。

2015年，安進(jìn)、賽諾菲幾乎同時(shí)為降脂市場送上了兩款PCSK9藥物，從此全球掀起新一輪降脂藥研發(fā)熱。

PCSK9的全稱是前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，是人類發(fā)現(xiàn)的第3個(gè)與膽固醇代謝有關(guān)的基因，因此成為降脂藥最新的熱門靶點(diǎn)。它所對標(biāo)的正是降血脂領(lǐng)域的絕對王者，以“立普妥”為代表的他汀類藥物。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，21年20時(shí)，海內(nèi)外PCSK9市場規(guī)模已接近20億美元。但截至今年6月，全球只有3款PCSK9藥物上市，在研項(xiàng)目不足50個(gè)。今年6月13日，信達(dá)生物的PCSK9藥物托萊西單抗申請上市，有望成為國產(chǎn)首個(gè)PCSK9藥物，在信達(dá)身后，恒瑞、君實(shí)、康方等頭部創(chuàng)新藥企也在開發(fā)這個(gè)靶點(diǎn)的藥物。

要“打針”的單抗，真的能打敗口服的廉價(jià)降脂藥？

下一個(gè)“他汀”

其實(shí)2002年印度企業(yè)啟動仿制“立普妥”的時(shí)候，輝瑞還能享受9年的專利保護(hù)期。

他汀類藥物自1990年代開始陸續(xù)上市，專利到期集中在2010年之前，“立普妥”算是堅(jiān)持比較久的品種。據(jù)輝瑞當(dāng)時(shí)的專利律師杰弗里·邁爾斯回憶：聽到有企業(yè)要仿制“立普妥”，感覺就像“一條海盜船蹭了自己的遠(yuǎn)洋輪”。

從當(dāng)時(shí)的表述來看，輝瑞其實(shí)很不愿放棄自己“宇宙第一大藥廠”的身份。畢竟在慢病藥物之后，輝瑞并沒有太多抗癌靶向藥的積累，輝瑞隱約感覺到可能會錯(cuò)過一個(gè)時(shí)代。

其實(shí)慢病用藥其實(shí)仍有開發(fā)的余地。

2003年，法國Necker-Enfants Malades兒童醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種名為PCSK9的基因?qū)Ρ３秩梭w內(nèi)膽固醇穩(wěn)定好像有點(diǎn)兒作用。人的肝臟表面有一種低密度脂蛋白受體，能夠分解膽固醇，而PCSK9可以和受體結(jié)合，破壞其成分。“有害的”低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）無法被分解，會大量進(jìn)入血液，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化等疾病。

他汀類藥物的原理是直接抑制壞膽固醇的生成。而PCSK9抑制劑是讓人體的正常分解膽固醇功能得以恢復(fù)，這是和他汀類藥物是兩種完全不同的開發(fā)思路。遵循著這一思路，安進(jìn)、賽諾菲、輝瑞、禮來等大藥企紛紛開始跟進(jìn)PCSK9藥物的研發(fā)工作。

隨著研究不斷深入，科學(xué)家開始逐漸意識到PCSK9超越他汀藥物的潛力。一般而言，中等強(qiáng)度他汀藥物能夠降低30%的LDL-C，高強(qiáng)度給藥時(shí)這一比例也只能達(dá)到50%左右，還容易造成明顯的不良反應(yīng)。但是PCSK9抑制劑能夠發(fā)揮更強(qiáng)大的作用。

有學(xué)者做過比較，單藥PCSK9抑制劑降低膽固醇的效果約為60%，比辛伐他汀、普伐他汀等療效要好1倍以上，也優(yōu)于能降低膽固醇50%左右的瑞舒伐他汀和“立普妥”阿托伐他汀。

2019年，歐洲心臟病學(xué)會等聯(lián)合發(fā)布的《ESC/EAS血脂異常管理指南》中，將LDL-C指標(biāo)為1.8mmol/L以上全部劃為心血管疾病的高危人群，較此前的標(biāo)準(zhǔn)下調(diào)了0.8個(gè)單位，這一指標(biāo)也被全球臨床界廣泛接納，意味著更多患者會需要用到更猛的藥。

PCSK9抑制劑就此確立了行業(yè)地位。

時(shí)間就是真金白銀

三流企業(yè)做產(chǎn)品，二流企業(yè)做品牌，一流企業(yè)定標(biāo)準(zhǔn)，這句話放在醫(yī)藥界非常適用，盡管殘酷了些。

到目前為止，全世界能夠有資格“定標(biāo)準(zhǔn)”并服務(wù)于血脂異常標(biāo)準(zhǔn)的，其實(shí)就3款PCSK9抑制劑，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗、賽諾菲和再生元聯(lián)合開發(fā)的阿利西尤單抗，以及諾華旗下年202012月時(shí)首次獲批的siRNA藥物inclisiran。

依洛尤單抗和阿利西尤單抗2019年在中國獲批上市，并于21年20年底進(jìn)入國家醫(yī)保目錄；inclisiran在國內(nèi)的進(jìn)展尚處于Ⅲ期臨床階段。

“定標(biāo)準(zhǔn)”的最大優(yōu)勢，是對市場的幾乎壟斷。三款藥物上市以來銷售額不斷增長，尤其是安進(jìn)的依洛尤單抗，在21年20時(shí)已經(jīng)成功躋身10億美元單品俱樂部，獨(dú)占PCSK9藥物70%以上的市場份額。

再看國內(nèi)情況，21年20時(shí)，國內(nèi)省、市重點(diǎn)公立醫(yī)院終端PCSK9抑制劑用藥市場為6463萬元，增長率達(dá)到了112%，整體市場容量還要遠(yuǎn)大于這個(gè)數(shù)。尤其是納入醫(yī)保后，兩款產(chǎn)品在今年的放量情況令人期待。

前人已經(jīng)趟出了一條成功的路，跟風(fēng)的企業(yè)趨之若鶩。據(jù)西南證券統(tǒng)計(jì)，截至今年6月，全球在研PCSK9靶點(diǎn)相關(guān)的項(xiàng)目共有49個(gè)，絕大部分已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，以單抗藥物為主，其中處于Ⅲ期臨床階段的有5款。

數(shù)據(jù)來源：西南證券（截止時(shí)間為2022年6月）

PCSK9是當(dāng)前醫(yī)藥市場上少見的療效確證、競爭不強(qiáng)的“藍(lán)?！卑悬c(diǎn)，誰能盡快做完Ⅲ期，誰就能拿下更大的蛋糕。

值得一提的是，在PCSK9靶點(diǎn)的競爭中，國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)跑在了前列。目前，恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物，以及康方生物子公司康融東方三家企業(yè)的PCSK9項(xiàng)目均已在國內(nèi)外同步開啟Ⅲ期臨床。除此之外，天廣實(shí)、前沿生物、天士力等企業(yè)的管線也都已進(jìn)入臨床階段。

國內(nèi)企業(yè)申報(bào)臨床的時(shí)間點(diǎn)大多集中在2017-2018年間，基本都屬于在安進(jìn)和賽諾菲產(chǎn)品出了數(shù)據(jù)之后，快速跟風(fēng)研發(fā)。其中，信達(dá)生物和康方生物申報(bào)臨床的時(shí)間不分上下，恒瑞醫(yī)藥的臨床略晚于前兩者。

但如今，幾家企業(yè)間的差距卻拉開了不小。健識局注意到，21年20末時(shí)，康方生物的PCSK9抑制劑才剛剛完成了Ⅱ期臨床，準(zhǔn)備啟動Ⅲ期；起步比康方生物晚10個(gè)月的恒瑞醫(yī)藥當(dāng)時(shí)開展高膽固醇血癥Ⅲ期臨床已經(jīng)有幾個(gè)月了。

可以想象，即使信達(dá)生物的產(chǎn)品搶先獲批，后面馬上就會有恒瑞或者康方跟上，時(shí)間窗口會很短。

單抗只是起點(diǎn)

PCSK9抑制劑要擔(dān)心的并不是同行比速度，而是已經(jīng)有深厚市場基礎(chǔ)的他汀類藥物。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至今年6月初，國內(nèi)上市的降脂藥物品牌超過70個(gè)，其中近九成為他汀類產(chǎn)品。21年20，重點(diǎn)省市公立醫(yī)院終端的他汀類藥物及復(fù)方用藥的用量占降脂市場的84.58%。

用了幾十年的傳統(tǒng)降脂藥，并不是說改就能改的，甚至連大多數(shù)醫(yī)生都認(rèn)為，PCSK9抑制劑只是他汀類的補(bǔ)充藥物，主要用在他汀類藥物嚴(yán)重不耐受，或單用他汀類藥物療效不足的情況下。

心臟病研究頂刊《歐洲心臟雜志》曾發(fā)表過數(shù)據(jù)：在一項(xiàng)針對超400萬例患者的調(diào)查中，他汀類藥物不耐受的比例僅為9%左右。光是這點(diǎn)市場，PCSK9抑制劑連研發(fā)成本都收不回來。

要改變?nèi)珖先f名心血管?？漆t(yī)生的觀念，企業(yè)恐怕要花很大的力氣開展醫(yī)生教育才行。

而且，當(dāng)前PCSK9抑制劑大多是單抗，需注射使用。心血管疾病屬于慢性疾病，需要長期用藥。雖然阿利西尤單抗和依洛尤單抗已經(jīng)可以做到10天或者半個(gè)月打一針，但依然和中老年人的用藥習(xí)慣很不搭。

還有一個(gè)因素，經(jīng)過價(jià)格談判進(jìn)入醫(yī)保之后，兩款PCSK9抑制劑目前在國內(nèi)的售價(jià)在一支300元上下，一年要打二三十支，就算報(bào)銷一大部分，患者一年可能仍要花費(fèi)幾千元。相比而言，國內(nèi)降脂藥領(lǐng)域，集采品種已經(jīng)占了七成以上，單看他汀藥物，平均降幅就接近90%，早就是白菜價(jià)。

對很多中國老人來說，每月多花兩三百，也是一筆不小的開支。

在三款已上市PCSK9之中，諾華的inclisiran比較獨(dú)特。這款產(chǎn)品能夠直接阻止肝臟生產(chǎn)PCSK9蛋白，而且不用十天半個(gè)月就去打針，前3個(gè)月完成2次注射后，每半年打一針就行了。

今年一季度，inclisiran的全球銷售額已經(jīng)超越了21年20全年，達(dá)到1400萬美元。有分析師甚至認(rèn)為，由于inclisiran的強(qiáng)勢競爭，安進(jìn)的依洛尤單抗今年的銷售增長或許不會如以前那么好。

此外，研究者們也在探索更多有關(guān)PCSK9靶點(diǎn)的可能性。如阿斯利康目前在開展的反義療法，諾和諾德、嘉越醫(yī)藥、信立泰等企業(yè)布局的PCSK9口服小分子藥物，進(jìn)展最快的已經(jīng)達(dá)到了Ⅱ期臨床階段。

誰說慢病用藥就沒有新天地呢？