膽固醇學說，一直都是動脈粥樣硬化疾病防治的基礎(chǔ)，雖然有「越低越好」的說法，但這種說法屬于「有效性」的范疇，能否被臨床廣泛接受，需要時間和研究的雙重檢驗。本次，我們繼續(xù)關(guān)注的是其「安全性」。

在上一篇文章中（LDL-C：被降得很低很低，究竟安全么?），我們討論了LDL-C被降到很低的水平時的安全系數(shù)。筆者列舉了LDL-C低水平與糖尿病、免疫、感染和腫瘤的關(guān)系，這些研究與我們平時的認知，可能存在一定出入。

為解決這種疑惑，我們從分子生物學層面、遺傳性疾病、臨床研究等方面，檢索了目前支持LDL-C低水平安全性的相關(guān)證據(jù)。

盡管當前指南與實踐中，有「1850」和「5018」的建議，但筆者認為，指南與現(xiàn)實最大的差距，是很多臨床醫(yī)生忽視血脂的管理，我們有很大一批患者還遠沒有達到指南建議的目標值。

所以，在這種大環(huán)境下，集中討論LDL-C水平極低的危害，可能還為時尚早。不過隨著PCSKi等新型藥物的出現(xiàn)，我們會逐漸面對這一話題，這些各種爭議也需要更多的臨床研究去解決。

1. 基于細胞和器官層面解釋

細胞層面的飽和動力學研究證實，在LDL-C濃度約為0.064 mmol/L時，其與LDL受體已發(fā)生半最大結(jié)合。考慮到體內(nèi)的大多數(shù)細胞不是直接與血漿接觸，而是被間質(zhì)液所包圍，后者中的LDL-C濃度僅為血漿20%左右。這提示血漿LDL-C濃度為0.32 mmol/L（12.5mg/dl）時，仍能保證細胞充分攝取膽固醇。

此外，對膽固醇有潛在高需求的細胞，如產(chǎn)生類固醇激素的細胞或肝細胞，由于器官血管中存在網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞，所以仍然暴露在較高水平的LDL-C中。

2. 無β-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白的經(jīng)驗

無β-脂蛋白血癥，是由微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(MTTP)突變引起的常染色體隱性遺傳疾病，發(fā)病率約為百萬分之一。在VLDL形成的早期階段，MTTP在載脂蛋白B(ApoB)的脂化過程中起著重要作用。這類患者血漿載脂蛋白水平很低，經(jīng)?；加兄疚詹涣己透沃咀冃浴?/strong>患者可能出現(xiàn)神經(jīng)和眼科癥狀，但主要原因是缺乏脂溶性維生素(A和E)，而非LDL-C水平低下。

低β-脂蛋白血癥，是由編碼apoB基因的APOB突變引起的。雜合子血漿LDL-C水平通常低于正常人。純合子與脂肪吸收不良和肝脂肪變性有關(guān)，在某些患者中會發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌。低β-脂蛋白血癥，主要的代謝缺陷是肝臟和腸道對富含甘油三酯的脂蛋白分泌的破壞。因此，這些疾病的臨床癥狀可能來自細胞內(nèi)脂蛋白積聚，而不是低水平的低密度脂蛋白本身。

3. PCSK9突變的經(jīng)驗

2003年，人們發(fā)現(xiàn)了一種新的、由PCSK9基因突變所致的遺傳性高膽固醇血癥?；颊吒闻KLDL受體表達明顯降低，血漿LDL-C水平升高。這表明PCSK9基因突變，是導致其功能增加而非功能缺失。據(jù)此，人們推測，PCSK9基因失活會增加LDL受體表達和降低LDL-C水平。

PCSK 9與肝細胞LDL受體結(jié)合，從而減少其數(shù)量

在Dallas心臟研究中，通過對PCSK 9測序發(fā)現(xiàn)，PCSK9基因缺失者血漿LDL-C水平低于該人群的第5百分位數(shù)。另有研究者在2%的非裔美國人中發(fā)現(xiàn)了兩個非常罕見的功能缺失突變。目前尚未觀察到純合子或復合雜合子。這些研究均提示PCSK9基因缺失突變與LDL-C水平顯著降低有關(guān)。當然多項研究也已證實，血漿LDL-C水平顯著下降和冠心病發(fā)病率降低密切相關(guān)。

與使用他汀進行二級預防的患者相比，PCSK9基因突變所致的LDL-C水平降低，在出生后便已存在。冠心病風險與LDL-C濃度和暴露時間密切有關(guān)。所以，從這個角度而言，對在冠心病進行一級預防有助于減少LDL-C暴露時間，其可能獲益更大。

PCSK 9功能缺失突變對冠心病有保護作用，為降低LDL和預防冠心病奠定了基礎(chǔ)。但這些基因突變的患者，除LDL-C水平極低(0.4-0.8 mmol L)外，并無明顯異常。綜合現(xiàn)有遺傳學數(shù)據(jù)表明，PCSK 9缺乏癥與不良后遺癥沒有很強的關(guān)聯(lián)，提示使用PCSK 9抑制劑降低LDL-C也是安全有效的。

4.  來自ANGPLT 3突變的經(jīng)驗

ANGPLT 3可抑制脂蛋白脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶，從而調(diào)節(jié)脂蛋白代謝。ANGPLT 3基因的功能缺失突變，可導致家族性混合型低血脂癥。純合子的ANGPLT 3完全缺乏，血漿LDL-C和甘油三酯水平較正常人下降了60-70%。通過對14名純合子或復合雜合子的隨訪發(fā)現(xiàn)，除脂肪肝外，患者沒有不良的臨床后遺癥。

5.   來降脂試驗的經(jīng)驗

在一些隨機的臨床試驗中，把LDL-C水平低于0.65 mmol/L作為強制停止治療的最低閾值。然而ACC/AHA膽固醇指南推薦的LDL-C下限是<1.04 mmol/L。目前廣為接受的LDL-C目標值定為1.8mmol/L；若LDL-C為1.8-3.5 mmol L，則降低50%：即所謂「1850」或「5018」原則。

在他汀類藥物治療中，LDL-C水平極低并不常見。JUPITER研究納入了16304受試者，每天給予瑞舒伐他汀20mg治療，其中767人的LDL-C水平降至0.78 mmol/L以下。這部分人群的2型糖尿病、血尿、肝膽疾病和失眠發(fā)生率較高。但這可能是由于一種選擇偏倚：在低基線LDL-C的人群中，代謝綜合征的患病率較高。同時，該研究中極低LDL-C水平的受試者，出血卒中人數(shù)較少。

Alirocumab和Evolocumab兩種單克隆抗體的臨床試驗中，LDL-C<0.65 mmol/L的比例分別是37.0%(575/1550)和26.0%(773/2976)，前者的受試者中，有9.4%的人群LDL-C<0.39 mmol/L。即便出現(xiàn)如此低下的LDL-C水平，其安全性依然良好。除注射部位的副作用外，未觀察到其它不良反應(yīng)。

GLAGOV研究中，強化治療組的LDL-C平均為0.94 mmol/L，最低為0.52 mmol/L。該人群的免疫耐受良好，肌痛、神經(jīng)認知事件及糖尿病新診斷無明顯差異。

Osler I和II研究中，Evolocumab治療組的神經(jīng)認知事件發(fā)生率高于對照組，但其絕對數(shù)值很低，僅占0.9% (27/2976)。

一項綜合了14項臨床的研究的Meta分析顯示，接受PCSK9抑制劑的患者，839人LDL-C水平＜0.65 mmol/,314人＜0.40 mmol/L。但這些LDL-C水平與整體治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率或神經(jīng)認知事件無關(guān)，盡管低密度脂蛋白C水平＜0.65 mmol/L組的白內(nèi)障發(fā)病率似乎有所增加。

低LDL-C水平的安全性和有效性問題在FOURIER中得到了充分體現(xiàn)。該研究是一項多國參與的3期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，共納入約27500名患有心肌梗塞、缺血性腦卒中或有癥狀的周圍動脈疾病的患者。2017年2月2日，Amgen公司宣布，F(xiàn)OURIER試驗達到了其主要的復合終點(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中風、不穩(wěn)定心絞痛或冠狀動脈血管再通的住院治療)和關(guān)鍵的次要復合終點(心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中風)，且沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。

奧德賽研究的長期安全分析中，通過測定了脂溶性維生素(A，D，E，K)的含量顯示，維生素E水平在Alirocumab和Evolocumab治療組中均較低，但差異并不顯著。從基線到治療52周后，紅細胞膜中的維生素E含量也保持不變。

從基線至治療52周，受試者性激素水平無明顯差異：男性受試者睪酮水平與基線相比沒有變化，卵泡刺激素水平顯著下降；女性雌二醇水平不變，但FSH和LH水平升高。LDL-C的水平與雌激素的變化之間沒有關(guān)聯(lián)。這也提示了LDL-C水平變化對類固醇激素產(chǎn)生的影響微乎其微。

6. 小結(jié)

• LDL-C水平進一步降低，可能導致動脈粥樣硬化的消退。GLAGOV研究證實，即使在有限的時間內(nèi)，密集地降低LDL-C也是有效的。

• FOURIER研究將改變冠心病患者膽固醇治療的游戲規(guī)則。臨床醫(yī)生充分了解LDL-C水平降低的獲益及風險，對于幫助患者制定調(diào)脂方案至關(guān)重要。

• 基于細胞層面、遺傳病的數(shù)據(jù)表明，循環(huán)中LDL-C水平極低，并不會產(chǎn)生的糖尿病、腫瘤、免疫功能及認知功能障礙的潛在風險。

• 臨床研究資料證實，機體的重要功能，如類固醇激素及膽汁酸產(chǎn)生，并沒有因為循環(huán)中LDL-C水平極低而受到干擾。