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病例6-2016：一名腹部痙攣和發(fā)熱的10歲男童 小程序 一名10歲男童由于腹部間歇性絞痛和發(fā)熱前來本院消化科門診就診。 患者此前健康狀況正常。本次就診前約3周間歇性發(fā)熱至39.7 ℃，之后腹部臍周和臍下區(qū)域有絞痛發(fā)作，無嘔吐。每日排便1～2次；大便成形，出現(xiàn)一兩次便血。此次就診前2日，他曾在另一家醫(yī)院急診科就診。血液電解質(zhì)、葡萄糖、白蛋白、淀粉酶、脂肪酶和尿素氮水平均正常，尿液分析和肝功能檢查結(jié)果也正常。乳糜瀉和EB病毒感染篩查試驗(yàn)為陰性；其他檢查結(jié)果在表1中列出。
 患者轉(zhuǎn)診至本院消化科門診。他在整個(gè)兒童期間斷出現(xiàn)輕度、自然消退的腹痛，伴有腹瀉，這些癥狀被認(rèn)為是由乳糖不耐受引起。他自述進(jìn)食普通飲食（包括奶制品）時(shí)體重穩(wěn)定，偶爾頭痛，但沒有關(guān)節(jié)痛或口腔潰瘍。他在幼年期曾有鏈球菌性咽喉炎頻繁發(fā)作，在19月齡時(shí)接受扁桃體切除術(shù)，之前還接受過鼻竇手術(shù)。免疫接種均已按時(shí)完成；沒有服用藥物，也沒有已知的變態(tài)反應(yīng)。他是學(xué)生，與父母一起生活。 患者父親有高血壓和高膽固醇血癥，他父親的一位同輩堂（表）親有克羅恩病，他的一位叔父和曾祖父分別在60歲和65歲時(shí)患結(jié)腸癌。祖母和外祖母都有糖尿病，其他親屬有心臟病。 體檢：一般狀況好，血壓136/76 mmHg，脈搏84次/分，體重48.6 kg，身高151.4 cm；體重和身高均處于同年齡的第96百分位。腹軟、無壓痛，無器官腫大。 立位腹部X線片顯示腸道氣體分布模式正常，未出現(xiàn)提示梗阻的腸袢擴(kuò)張。腹部超聲檢查（圖1C）顯示肝曲處很長(zhǎng)一段結(jié)腸壁有環(huán)形明顯增厚以及鄰近腸系膜淋巴結(jié)腫大。彩色多普勒影像學(xué)檢查顯示受累結(jié)腸段血流增加。 在隨后10日內(nèi)疼痛更加持續(xù)；患者報(bào)告疼痛在5至10級(jí)間波動(dòng)，偶有持續(xù)數(shù)分鐘的短暫無痛間隔。疼痛性質(zhì)在絞痛和銳痛之間變動(dòng)，疼痛部位是下腹部，偶爾輻射至上腹部和下背部。進(jìn)食加重疼痛?；颊唧w重在幾周內(nèi)減輕約3kg。便血更為頻繁?；颊叱霈F(xiàn)間歇性發(fā)熱并伴有盜汗。服用布洛芬或?qū)σ阴０被雍鬀]有改善；對(duì)乙酰氨基酚和可待因聯(lián)用引起胃部不適增加，冷敷偶爾有助于減輕這種不適。 患者在最初就診后2周按事先預(yù)約前來復(fù)查。血生化檢查各項(xiàng)指標(biāo)水平均正常；其他檢查結(jié)果在表1中列出。 這名10歲男童出現(xiàn)腹痛急性發(fā)作。對(duì)于一名間歇性發(fā)熱和體重減輕的10歲男童，急性腹痛鑒別診斷范圍很廣。根據(jù)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可以排除肝炎、胰腺炎和溶血性尿毒癥綜合征等疾病。根據(jù)疼痛部位、尿液分析結(jié)果正常以及CT和超聲檢查發(fā)現(xiàn)，罹患消化性病程、泌尿系統(tǒng)疾病和膽囊炎可能性不大。應(yīng)考慮闌尾炎，但闌尾在影像學(xué)檢查中表現(xiàn)正常而且不存在鄰近炎癥和積液，因此可排除闌尾炎診斷。 對(duì)這名男童也應(yīng)考慮IgA血管炎（過敏性紫癜）。盡管IgA血管炎腹痛往往伴有紫癜、關(guān)節(jié)炎和腎炎（該患者并沒有這些表現(xiàn)），但在多達(dá)30%的病例中，腹痛先于皮疹出現(xiàn)，而且無皮疹的IgA血管炎也有過報(bào)道。有癥狀的梅克爾憩室患者常出現(xiàn)無痛性直腸出血，但部分患者出現(xiàn)急性憩室炎，導(dǎo)致類似于急性闌尾炎癥狀；因此，該病例也應(yīng)當(dāng)考慮這種診斷。 腹部影像學(xué)檢查結(jié)果有助于縮小鑒別診斷范圍。CT和超聲檢查顯示結(jié)腸肝曲區(qū)域局限性結(jié)腸壁增厚，以及淋巴結(jié)腫大。可以同時(shí)解釋癥狀和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的原因包括克羅恩病、腸套疊、感染和癌癥。 腸套疊患兒可出現(xiàn)腹部絞痛、便血和腸腔內(nèi)占位效應(yīng)?；啬c套疊最為常見，然而IgA血管炎及相關(guān)小腸壁水腫患者中超過50%有空腸-空腸或回腸-回腸套疊。該患者年齡超過腸套疊表現(xiàn)出癥狀的通常年齡，約80%～90%的腸套疊病例在6～36月齡被診斷。在這一典型年齡段兒童中，大多數(shù)病例是特發(fā)性的，但腸套疊也可以在病毒性或細(xì)菌性腸炎后發(fā)生，并且偶爾會(huì)出現(xiàn)在乳糜瀉患者中。對(duì)于不足6月齡或超過36月齡腸套疊患兒，應(yīng)當(dāng)著重考慮確定誘導(dǎo)病灶（如梅克爾憩室、息肉、小腸淋巴瘤、脂肪瘤或重復(fù)囊腫）或基礎(chǔ)性疾?。ㄈ鏘gA血管炎、囊性纖維化、乳糜瀉或克羅恩?。＿@名10歲患者被診斷為腸套疊可能性不大，因?yàn)镃T成像顯示結(jié)腸肝曲孤立性腸壁增厚，而回腸和盲腸正常，并且無腹部絞痛、無梗阻癥狀，CT成像沒有典型“靶征”。 一些胃腸道感染伴有腹痛但無腹瀉。耶爾森菌感染導(dǎo)致的小腸結(jié)腸炎通常是因食用受污染豬肉制品，感染兒童通常出現(xiàn)血性腹瀉、腹痛、發(fā)熱和嘔吐；然而疾病以右下腹部疼痛和發(fā)熱為主，可能難以與急性闌尾炎區(qū)別。由溶組織阿米巴引起的阿米巴病通常伴有腹痛、血性腹瀉和發(fā)熱，但在罕見情況下，患者可能會(huì)因?yàn)榻Y(jié)腸內(nèi)產(chǎn)生肉芽組織而出現(xiàn)可觸摸到的腹部腫塊（阿米巴瘤），并且有提示癌癥的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)。結(jié)核性腸炎表現(xiàn)癥狀可能包括腹痛、發(fā)熱和疲勞，并且患者回盲區(qū)可能有炎性腫塊。該患者沒有這些感染中任何一種明顯流行病學(xué)危險(xiǎn)因素，而且結(jié)腸肝曲處腸壁局限性增厚使得這些診斷可能性不大。 胃腸道惡性腫瘤 胃腸道是成人非霍奇金淋巴瘤患者淋巴結(jié)外受累常見部位。結(jié)腸原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤在兒科患者中極為罕見，但可表現(xiàn)為回腸-結(jié)腸套疊。CT可能顯示右下腹部有類似占位效應(yīng)及鄰近淋巴結(jié)腫大，這些發(fā)現(xiàn)與該病例所見類似。 結(jié)直腸癌在兒童中非常罕見。潰瘍性結(jié)腸炎是癌癥危險(xiǎn)因素，但該患者并沒有已知基礎(chǔ)性潰瘍性結(jié)腸炎。遺傳性癌癥綜合征可能導(dǎo)致兒童具有結(jié)直腸癌易感性。家族性腺瘤性息肉病綜合征是由5號(hào)染色體腺瘤性結(jié)腸息肉?。ˋPC）基因突變引起，并與結(jié)腸和小腸多發(fā)腺瘤性息肉有關(guān)。家族性腺瘤性息肉病綜合征患者截至50歲時(shí)患結(jié)腸腺癌風(fēng)險(xiǎn)接近90%，而且受累兒童中已有腺癌報(bào)道。 Lynch綜合征占成人結(jié)直腸癌的3%，與DNA錯(cuò)配修復(fù)基因突變有關(guān)。Lynch綜合征患者通常有明顯癌癥家族史，癌癥在年輕時(shí)甚至在兒童期或青春期就會(huì)發(fā)病。此外，結(jié)腸癌在DNA錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1出現(xiàn)純合突變的兒童中已有報(bào)道；此類兒童還具有提示1型神經(jīng)纖維瘤病表現(xiàn)，包括咖啡牛奶斑。目前已知，遺傳兩個(gè)DNA錯(cuò)配修復(fù)基因突變患者有結(jié)構(gòu)性錯(cuò)配修復(fù)缺陷（CMMRD）綜合征。 這名患者出現(xiàn)不斷加重的腹痛、發(fā)熱、體重減輕、便血和結(jié)腸肝曲腸壁局限性增厚，因而胃腸惡性腫瘤（如非霍奇金淋巴瘤或腺癌）診斷最有可能。為確診，患者接受了上消化道內(nèi)鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查。上消化道內(nèi)鏡檢查結(jié)果正常。結(jié)腸鏡檢查顯示從直腸到橫結(jié)腸中部黏膜有明顯結(jié)節(jié)。肝曲處發(fā)現(xiàn)一個(gè)潰瘍型腫塊，阻塞50%以上腸腔。 腫塊活檢標(biāo)本經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性低分化腺癌。CDX2免疫組化染色陽(yáng)性；這一發(fā)現(xiàn)支持腫瘤原發(fā)部位是胃腸道。 患者接受了結(jié)腸次全切除術(shù)。對(duì)手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行肉眼檢查發(fā)現(xiàn)一處外生性壞死性腫塊，最大直徑為8.2 cm（圖2A）。腫瘤組織學(xué)組成主要為大片惡性多形性細(xì)胞，僅有局灶性腺體分化（圖2B和圖2C）。腫瘤侵及漿膜下組織，1個(gè)淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移。該結(jié)腸腺癌分期為Ⅲ期（pT3N1a）。另外，在其余結(jié)腸區(qū)段還發(fā)現(xiàn)10個(gè)小的管狀腺瘤。
因?yàn)閮和Y(jié)腸腺癌極為罕見，所以必須將鑒別診斷范圍擴(kuò)大，需要包括家族性腺瘤性息肉病綜合征，MUTYH相關(guān)息肉病和Lynch綜合征，可能伴有雙等位基因突變。對(duì)MLH1、PMS2、MSH2和MSH6這四種主要DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白進(jìn)行免疫組化染色。該患者免疫組化染色顯示MSH2、MSH6和MLH1在腫瘤組織內(nèi)染色完好，但腫瘤組織和正常組織內(nèi)PMS2染色完全缺失（圖2D和圖2E）。 但是，DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白典型免疫組化染色模式可能有例外。導(dǎo)致假陰性和假陽(yáng)性染色的突變已有報(bào)道。PMS2基因突變可能不會(huì)造成MLH1染色缺失，因?yàn)槠渌鞍卓梢允筂LH1穩(wěn)定。雙等位基因突變也可造成染色完全缺失。 因?yàn)楦鶕?jù)免疫組化染色結(jié)果無法得出結(jié)論，所以還檢測(cè)了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。從腫瘤和非腫瘤組織中提取DNA，并對(duì)10個(gè)微衛(wèi)星基因座進(jìn)行PCR檢測(cè)。腫瘤組織中重復(fù)微衛(wèi)星大小與正常組織相比若出現(xiàn)變化，則表明具有不穩(wěn)定性。本研究評(píng)估該患者10個(gè)基因座，5個(gè)具有不穩(wěn)定性；如果腫瘤不穩(wěn)定微衛(wèi)星達(dá)到或超過30%，則認(rèn)為該腫瘤有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，因此這些結(jié)果證實(shí)患者存在使其具有結(jié)腸腺癌易感性的錯(cuò)配修復(fù)異常。 患者轉(zhuǎn)診接受遺傳咨詢和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?；颊呒覍偬峁┝硕啻易迨罚▓D3）?；颊吒改阜墙H，他是其唯一孩子。當(dāng)被問及患者是否有皮損時(shí)，患者母親報(bào)告說他背部和大腿有兩塊棕色斑；她拒絕對(duì)患者進(jìn)行皮膚檢查?；颊吣赣H親屬中沒有結(jié)腸癌病史，但叔父和曾祖父分別在60歲和65歲患有結(jié)腸癌。  圖3. 家系圖箭形所指為本病例討論的患者。CO表示結(jié)腸癌，ES表示食管癌，LG表示肺癌，LK表示白血病，LYM表示淋巴瘤。 這名患者在如此小年紀(jì)出現(xiàn)結(jié)腸癌和10個(gè)腺瘤，而近親未受到同樣疾病累及。這些因素提示家族性腺瘤性息肉病綜合征或Li-Fraumeni綜合征的重新發(fā)病，或MUTYH相關(guān)息肉病、CMMRD綜合征等常染色體隱性遺傳疾病的重新發(fā)病。CMMRD綜合征涉及一個(gè)DNA錯(cuò)配修復(fù)基因的雙等位基因突變。 在患者父母知情同意下，檢測(cè)患者是否存在與可能做出診斷有關(guān)的突變（表2）。鑒于免疫組化染色結(jié)果，對(duì)PMS2分析優(yōu)先于其他DNA錯(cuò)配修復(fù)基因。發(fā)現(xiàn)PMS2基因兩個(gè)遺傳拷貝均出現(xiàn)突變，確證CMMRD綜合征這一診斷。 表2. 基因檢測(cè)結(jié)果
在本院新診斷為癌癥的兒童依照常規(guī)要做心理評(píng)估。作為評(píng)估的一部分，首先要了解孩子對(duì)診斷和治療計(jì)劃都有哪些了解。這名患者知道自己患結(jié)腸癌而且治療計(jì)劃是化療，化療可以清除仍留在體內(nèi)的癌細(xì)胞。他還說他很愿意了解關(guān)于他的病所發(fā)生的一切以及會(huì)有怎樣的治療計(jì)劃。對(duì)于這個(gè)年齡的孩子來說，這是一個(gè)符合他心智發(fā)育情況的反應(yīng)。對(duì)于患病兒童而言，清楚地知道在醫(yī)院診療時(shí)與他們疾病有關(guān)的一切可以提高他們應(yīng)對(duì)疾病的能力。 這名患者沒有描述抑郁或焦慮的癥狀，在檢查時(shí)看起來也沒有抑郁或焦慮。相反，他說在知道了自己疼痛1個(gè)多月的原因之后感到輕松許多。他的母親說，他過去有過分離焦慮，而心理咨詢很有幫助。有精神障礙病史的兒童面臨與過去相同情緒挑戰(zhàn)的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此隨著這名患者在疾病進(jìn)程中遇到醫(yī)學(xué)和心理社會(huì)的各種應(yīng)激源，需要警惕他再次出現(xiàn)分離焦慮。 通過培養(yǎng)孩子的強(qiáng)項(xiàng)和能力，可以幫助他們更好地管理疾病造成的應(yīng)激。在心理評(píng)估期間，這名患者在學(xué)校表現(xiàn)良好，喜歡打曲棍球、玩電子游戲，與他的父母和祖父母關(guān)系都非常親密。他已經(jīng)把診斷告訴了他的朋友和學(xué)校，還希望繼續(xù)與大家保持聯(lián)系。醫(yī)師在他住院期間為他提供適齡活動(dòng)并保持他與學(xué)校聯(lián)系，這樣能夠幫助他在適當(dāng)心智發(fā)育水平下繼續(xù)生活。 Lynch綜合征與成年期結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。與Lynch綜合征相比，CMMRD綜合征與一系列不同的腫瘤相關(guān)，而且癌癥發(fā)病年齡范圍也不同。最大的CMMRD綜合征病例系列納入146例患者，其中 81例患者（55%）在中位年齡9歲時(shí)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，59例患者（40%）在中位年齡16歲時(shí)出現(xiàn)結(jié)直腸癌，48例患者（33%）在中位年齡6歲時(shí)出現(xiàn)血液腫瘤。超過60%的CMMRD綜合征患者有咖啡牛奶斑，這類似于與1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)的咖啡牛奶斑，約1/3的CMMRD綜合征患者患有多發(fā)性結(jié)腸腺瘤。 大多數(shù)Lynch綜合征病例出現(xiàn)MSH2或MLH1突變；只有大約10%的病例與PMS2突變有關(guān)。相反，超過一半的CMMRD綜合征患者攜帶PMS2基因雙等位基因突變。這一差異可能反映出人群中PMS2雜合子（如該患者父母）發(fā)現(xiàn)率較低，因?yàn)樗麄兊腖ynch相關(guān)表型通常并不明顯。此外，在具有CMMRD綜合征的許多家族中，近親并不少見。 根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)還不能制定CMMRD綜合征循證癌癥監(jiān)測(cè)指南，但CMMRD診療歐洲協(xié)作組根據(jù)目前對(duì)其臨床特征認(rèn)識(shí)提出一些建議，包括從2歲開始每6～12個(gè)月進(jìn)行頭部磁共振成像，從8歲開始每年進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，從10歲開始每年進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡和小腸膠囊內(nèi)鏡檢查，從1歲開始每6個(gè)月進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，從20歲開始每年進(jìn)行婦科評(píng)估。密切關(guān)注任何新出現(xiàn)癥狀也非常重要。 該患者正在接受定期乙狀結(jié)腸鏡檢查和上消化道內(nèi)鏡檢查、腹部影像學(xué)檢查（作為出院后結(jié)直腸癌治療一部分）、每年全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和定期體格檢查。這種強(qiáng)化監(jiān)測(cè)計(jì)劃遠(yuǎn)期效果以及該計(jì)劃對(duì)CMMRD綜合征自然史影響仍有待確定，但初步報(bào)告顯示，此種治療方案能夠成功發(fā)現(xiàn)可通過手術(shù)切除的病灶。 兒科醫(yī)師遇到在兒童中非常罕見但在成年人中常見癌癥之后，常請(qǐng)專攻成年人腫瘤的同事會(huì)診，該病例也是如此。這名患者接受了mFOLFOX6方案化療。大約1年半前他完成了計(jì)劃的化療方案，情況繼續(xù)保持良好。 這個(gè)孩子確診后的一個(gè)直接結(jié)果是，他的外祖母接受了篩查，據(jù)稱發(fā)現(xiàn)異常并且最近接受結(jié)腸切除術(shù)。這個(gè)孩子的診斷對(duì)家里其他人明顯有很大影響。 參考文獻(xiàn) |
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