48歲男性，主訴間歇性右下腹痛，體重減輕4.5kg?；颊咭鸦椋?子，均健康。直腸指檢發(fā)現(xiàn)大便帶血，血常規(guī)血紅蛋白為11.4g/分升?；颊吣壳?5歲，診斷為婦科腫瘤，外公63歲時(shí)診斷為結(jié)直腸癌，盆腹部CT檢查發(fā)現(xiàn)盲腸壁增厚，盲腸周?chē)馨徒Y(jié)重大。結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)息肉狀盲腸腫物，活檢示低分化腺癌。這一患者后續(xù)應(yīng)該如何進(jìn)行下一步評(píng)估和治療？

結(jié)直腸癌是美國(guó)第4大常見(jiàn)腫瘤，患者的中位診斷年齡為68歲。在所有新發(fā)結(jié)直腸癌中，3%歸因于Lynch綜合征。識(shí)別與結(jié)直腸癌相關(guān)的遺傳綜合征異常重要，其中Lynch綜合征最為常見(jiàn)。相比于散發(fā)性結(jié)直腸癌，Lynch綜合征患者診斷為結(jié)直腸癌時(shí)更為年輕（45-60歲 vs 69歲），盡管發(fā)病年齡與基因型相關(guān)。盡管Lynch綜合征最常見(jiàn)的腫瘤為結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌腫瘤、包括子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌、胃癌、膽管癌和卵巢癌也可發(fā)生。Lynch綜合征的亞型包括Muir-Torre綜合征（以皮脂腺瘤和其他皮膚腫瘤為特征）和Tucot’s綜合征（包括惡性膠質(zhì)瘤）。

Lynch綜合征常表現(xiàn)為右側(cè)結(jié)腸癌，有罹患同時(shí)性和異時(shí)性結(jié)腸癌的傾向。這些腫瘤通常表現(xiàn)為低分化，可能包括表現(xiàn)為粘液特征和髓樣生長(zhǎng)模式，腫瘤中大量浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞，表現(xiàn)為高突變負(fù)荷。高突變可能是因?yàn)殄e(cuò)配修復(fù)基因缺陷，最早也導(dǎo)致其一生中罹患結(jié)直腸癌和其他腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。伴錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷的結(jié)直腸癌發(fā)病年齡較早，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較錯(cuò)配修復(fù)正?；颊吒?。據(jù)報(bào)道，錯(cuò)配修復(fù)缺陷在II期、III期和IV期結(jié)直腸癌中發(fā)生率分別為20%、11%和3.5%。大量的研究顯示非轉(zhuǎn)移性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)腸癌相比于錯(cuò)配修復(fù)正常的結(jié)腸癌，預(yù)后更好。這一優(yōu)勢(shì)在未見(jiàn)治療和接受標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX方案治療的患者中都觀察到。在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，研究顯示錯(cuò)配修復(fù)缺陷的治療相比錯(cuò)配修復(fù)正常的治療，顯示出相似或更差的療效，導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因尚未明確，可能與BRAF V600E突變相關(guān)。

Lynch綜合征診斷依據(jù)為發(fā)現(xiàn)下列錯(cuò)配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）的胚系突變或EpCAM的胚系缺失突變。當(dāng)任意一個(gè)錯(cuò)配修復(fù)基因發(fā)生胚系突變時(shí)，就有更高的可能導(dǎo)致這一基因的另一拷貝出現(xiàn)體細(xì)胞突變的二次打擊，從而導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷，最終導(dǎo)致腫瘤。錯(cuò)配修復(fù)缺陷會(huì)導(dǎo)致腫瘤的微衛(wèi)星不穩(wěn)定?；及╋L(fēng)險(xiǎn)與受損基因相關(guān)，MLH1和MSH2基因突變占所有Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的60-80%，其他病例歸因于MSH6或PMS2，EpCAM缺失導(dǎo)致的腫瘤較少。MSH2突變與更高風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)腸癌腫瘤發(fā)病相關(guān)，尤其是子宮內(nèi)膜癌。近期人群分析數(shù)據(jù)顯示MSH6和PMS2胚系突變攜帶者較MLH1或MSH2突變攜帶者更多，但癌癥外顯率更低，包括結(jié)直腸癌。MSH6突變攜帶者較MLH1或MSH2突變攜帶者，罹患結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌但年齡更大。錯(cuò)配修復(fù)缺陷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定不僅僅出現(xiàn)在Lynch綜合征患者中，在散發(fā)性結(jié)腸癌中更常見(jiàn)，是由于MLH1啟動(dòng)子超甲基化或二次體細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)突變。相比于Lynch綜合征的患者，錯(cuò)配修復(fù)缺陷的散發(fā)性結(jié)腸癌患者多見(jiàn)于女性以及年老病人。 

臨床實(shí)踐中，Lynch綜合征易出現(xiàn)漏診，主要是因?yàn)槲戳私膺@一綜合征以及未詳細(xì)詢(xún)問(wèn)家族史，包括一級(jí)和二級(jí)親屬的患癌史和患癌年齡。Lynch綜合征為常染色體顯性，當(dāng)患者病史和家族史符合阿姆斯特丹I標(biāo)準(zhǔn)或更為寬松的阿姆斯特丹II標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，臨床應(yīng)該疑診，見(jiàn)表1。然而，僅50%的受累病人滿(mǎn)足這些標(biāo)準(zhǔn)。為了幫助Lynch綜合征診斷，建立了貝塞斯達(dá)指南，以篩選病人進(jìn)行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性診斷。目前，指南以及推薦對(duì)所有新發(fā)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)。

當(dāng)結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)為MLH1缺失和BRAF野生型或MLH1超甲基化，以及患者表現(xiàn)為MSH2和/或MSH6或PMS2缺失或腫瘤表現(xiàn)為高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，應(yīng)該推薦其進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，同時(shí)進(jìn)行胚系突變檢測(cè)以確認(rèn)Lynch綜合征，見(jiàn)下圖1。

一旦先證者的Lynch綜合征確診，推薦對(duì)家庭成員進(jìn)行基因檢測(cè)，從一級(jí)親屬開(kāi)始。攜帶突變的患者，無(wú)論其罹患何種類(lèi)型腫瘤，均有50%的可能將這一突變傳遞給其子代。對(duì)于未檢測(cè)的胚系突變的家庭成員，應(yīng)該按照大眾人群的結(jié)腸癌篩查指南進(jìn)行常規(guī)篩查。對(duì)于突變攜帶者，推薦從20-25歲開(kāi)始每1-2年進(jìn)行一次腸鏡檢查，如果家庭成員診斷為腸癌的時(shí)間早于25歲，則從診斷年齡的2-5年前開(kāi)始篩查。對(duì)于MSH6或PMS2攜帶者，則分別從30歲和35歲開(kāi)始間隔1-2年的腸鏡篩查。

在術(shù)前應(yīng)該明確Lynch綜合征的可能性，因?yàn)闀?huì)影響結(jié)腸切除的范圍。對(duì)于懷疑Lynch綜合征的患者，術(shù)前應(yīng)該對(duì)其腸鏡活檢標(biāo)本進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)檢測(cè)。觀察性研究顯示在第一次診斷為結(jié)腸癌時(shí)接受結(jié)腸次全切除術(shù)的Lynch綜合征患者相比于接受節(jié)段性切除術(shù)的患者，后續(xù)罹患異時(shí)性結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更低。一項(xiàng)匯總6項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，接受節(jié)段性切除術(shù)的患者，后續(xù)罹患異時(shí)性結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)是接受結(jié)腸次全切除術(shù)患者的3.4倍。傾向于接受更廣泛結(jié)腸切除的因素包括年輕和更嚴(yán)重的Lynch綜合征表型。對(duì)于年齡大于60-65歲或括約肌功能障礙、有慢性腹瀉和/或失禁風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以考慮且對(duì)范圍相對(duì)更小的手術(shù)。對(duì)于接受結(jié)腸次全切除術(shù)的患者，一般推薦6-12個(gè)月進(jìn)行一次腸鏡檢查。

對(duì)合并錯(cuò)配修復(fù)缺陷的II期結(jié)腸癌患者的亞組分析顯示，含5-FU的輔助化療并不能帶來(lái)生存獲益。目前，對(duì)于III期結(jié)直腸癌患者，無(wú)論錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)，F(xiàn)OLFOX或CAPOX均為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。對(duì)于在臨床試驗(yàn)中介紹FOLFOX方案輔助化療的III期結(jié)腸癌患者，錯(cuò)配修復(fù)缺陷患者的總生存期顯著優(yōu)于錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)正常的患者。此外，在另一個(gè)前瞻性連續(xù)入組的III期結(jié)腸癌隊(duì)列中觀察到相似的結(jié)果。

錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)腸癌，有大量的移碼突變和特異性新抗原，導(dǎo)致高密度的腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。盡管免疫活性增加，但T細(xì)胞并不能清除腫瘤，部分原因是免疫檢查點(diǎn)蛋白過(guò)表達(dá)，見(jiàn)下圖2。目前，在既往接受過(guò)細(xì)胞毒藥物治療失敗的錯(cuò)配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌患者中，已經(jīng)評(píng)估了抗PD-1單抗帕博利珠單抗或納武利尤單抗的療效。帕博利珠單抗或納武利尤單抗單藥治療可以產(chǎn)生31-52%的客觀緩解率，且療效持久，目前mPFS和mOS尚未達(dá)到。在Lynch綜合征相關(guān)的結(jié)直腸癌和非相關(guān)的結(jié)直腸癌患者中，ORR相似。后續(xù)另一項(xiàng)研究評(píng)估了抗PD-1單抗聯(lián)合抗CTLA-4單抗（納武利尤單抗 伊匹木單抗），相比于納武利尤單抗單藥，顯示出顯著更高的ORR和DCR。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)納武利尤單抗用于既往介紹給至少一線治療的錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。納武利尤單抗單藥及其聯(lián)合伊匹木單抗方案已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)腸癌。

目前對(duì)于Lynch綜合征患者的評(píng)估和治療指南已經(jīng)發(fā)布。ASCO、NCCN和ESMO指南均推薦對(duì)所有新發(fā)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)。此外，NCCN指南還推薦對(duì)于合并錯(cuò)配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，二線或以上可選擇帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療。

隨著對(duì)所有早發(fā)性結(jié)腸癌患者進(jìn)行多基因panel檢測(cè)，將會(huì)發(fā)現(xiàn)大量的胚系突變，這些突變的外顯率和合適的管理模式目前尚未明確，尤其是中等增加患癌風(fēng)險(xiǎn)的基因變異。

目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用僅限于轉(zhuǎn)移性疾病，這一治療模式是否對(duì)攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷的早期結(jié)直腸癌患者同樣有效，目前尚未明確。一項(xiàng)正在進(jìn)行的III期研究旨在評(píng)估抗PD-L1單抗atezolizumab聯(lián)合輔助FOLFOX化療對(duì)比單純FOLFOX化療，是否可以改善攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷的接受完全性切除的III期結(jié)腸癌患者的總生存。

開(kāi)場(chǎng)介紹的病例為早發(fā)性結(jié)腸癌，其家族史提示Lynch綜合征。如果其目前罹患的婦科腫瘤為子宮內(nèi)膜癌，則滿(mǎn)足阿姆斯特丹II標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該立即進(jìn)行腫瘤組織的錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)，同時(shí)推薦其進(jìn)行遺傳咨詢(xún)，因?yàn)樾枰M(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)基因的胚系突變檢測(cè)以確認(rèn)Lynch綜合征診斷。一旦確診，推薦進(jìn)行結(jié)腸次全切除術(shù)，鑒于后續(xù)有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生異時(shí)性結(jié)腸癌，術(shù)后每6-12個(gè)月復(fù)查1次腸鏡。同時(shí)應(yīng)該評(píng)估有風(fēng)險(xiǎn)的家庭成員，從一級(jí)親屬開(kāi)始。合并錯(cuò)配修復(fù)缺陷的III期結(jié)腸癌患者可以考慮參加免疫治療的臨床試驗(yàn)。目前對(duì)于合并錯(cuò)配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是標(biāo)準(zhǔn)治療。