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GeneThinkTank 是涵蓋了神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的科普專欄，點(diǎn)擊文末“閱讀原文”可查閱往期文章。  Z 女士，家有多名癌癥患者。 2005年，母親45歲，結(jié)腸癌，手術(shù)、化療； 2006年，舅舅50歲，也被診斷為腸癌； 2009年，母親又查出子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)、化療； 2013年，母親去世； 2015年，弟弟33歲，結(jié)腸癌，手術(shù)、化療…… 今年，Z女士終于沒(méi)有逃脫這一劫難。腸鏡檢查結(jié)果：右半結(jié)腸癌。 然而，不同于以往得癌的家人立刻就被送去手術(shù)或化療，這次，醫(yī)生在充分了解Z女士的家族史后建議她做了一項(xiàng)結(jié)直腸癌多基因的檢查，“一次性檢測(cè)多個(gè)與結(jié)直腸癌發(fā)生、治療或預(yù)后有關(guān)的癌基因的變化情況，幫助我們給您制定未來(lái)的治療方案，以及評(píng)估您其他健康家人的遺傳風(fēng)險(xiǎn)?！笔轻t(yī)生對(duì)這個(gè)檢查的解釋。 半個(gè)月后，Z女士收到了這樣一張報(bào)告。  Z女士的醫(yī)生對(duì)她逐項(xiàng)解釋了結(jié)果的意義，令Z女士無(wú)比驚訝的是，僅僅通過(guò)對(duì)她腸鏡所取的病理組織半個(gè)月的檢查，竟可以提供如此多的信息！而這些信息無(wú)不昭示著結(jié)直腸癌診斷和治療理念在這些年中因?yàn)榛驒z測(cè)的發(fā)展而發(fā)生的翻天覆地的變革！  1 指導(dǎo)靶向藥物的選擇 Z女士的腫瘤樣本中共檢測(cè)到14個(gè)基因的16個(gè)基因變異。其中，3個(gè)基因的變異與靶向藥物相關(guān)，KRAS、FBXW7、APC。提示該患者并非EGFR單抗西妥昔單抗、帕尼單抗的獲益人群。   KRAS基因是表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）的下游信號(hào)通路的重要效應(yīng)分子，其在腸癌中的突變頻率高達(dá)35~45%，是結(jié)直腸癌形成過(guò)程中的早期事件，且原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶基因狀態(tài)之間具有很強(qiáng)的一致性。針對(duì)該基因的靶向治療（MEK抑制劑曲美替尼、司美替尼等）目前還只是一個(gè)美麗的夢(mèng)。直接抑制KRAS蛋白也很困難，一是因?yàn)镵RAS蛋白和GTP結(jié)合的比較緊密，且二者經(jīng)常處于一種結(jié)合狀態(tài)；二是KRAS的活性位點(diǎn)缺乏像口袋一樣的藥物結(jié)合區(qū)域。 但是，KRAS基因檢測(cè)卻可以指導(dǎo)臨床對(duì)EGFR靶向藥物的選擇，KRAS基因狀態(tài)是晚期結(jié)直腸癌患者是否能從靶向EGFR的單抗如西妥昔單抗、帕尼單抗獲益的重要預(yù)測(cè)因子。KRAS突變后編碼的異常蛋白不受上游EGFR信號(hào)調(diào)控并啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致EGFR抑制劑西妥昔單抗、帕尼單抗治療無(wú)效。因此，NCCN指南推薦，含西妥昔單抗或帕尼單抗的用藥方案僅用于KRAS/NRAS基因野生型患者。  此外，KRAS突變還是西妥昔單抗、帕尼單抗常見(jiàn)的耐藥突變。有文獻(xiàn)報(bào)道，西妥昔單抗的長(zhǎng)期治療可導(dǎo)致KRAS突變的產(chǎn)生，但停藥后，這一耐藥突變也會(huì)慢慢消退，腫瘤細(xì)胞變得重新對(duì)EGFR單抗藥物敏感[1]。 Z女士的基因檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)了FBXW7和APC基因突變。針對(duì)前者的依維莫司、替西羅莫司等，以及針對(duì)APC的PRI-724等目前尚處在臨床試驗(yàn)早期階段。 2 預(yù)測(cè)免疫治療敏感性 Z女士腫瘤樣本中還檢測(cè)到下圖的突變結(jié)果：兩種錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）MLH1和MSH2突變，以及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），這個(gè)結(jié)果提示患者對(duì)PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑Pembrolizumab、Nivolumab治療敏感，是這兩類藥物的適用人群。   眾所周知，以PD-1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為攻克腫瘤帶來(lái)了希望，但是，PD-1單抗在結(jié)直腸癌的嘗試卻一度陷入困境。為什么所向披靡的PD-1單抗在結(jié)直腸癌中鎩羽而歸？ 后續(xù)研究終于發(fā)現(xiàn)，PD-1單抗在一部分具有獨(dú)特分子特征的結(jié)直腸癌患者中有療效，即錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）/MSI-H患者，盡管這類患者在全部結(jié)直腸癌患者中僅占3.5-5%。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，dMMR/ MSI-H的結(jié)直腸癌患者有其獨(dú)特的臨床病理特征：雙峰年齡分布，＜40歲或＞70歲多見(jiàn)，右半結(jié)腸常見(jiàn)（85%），腫瘤分化差、黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌多見(jiàn)，異質(zhì)性明顯、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞多見(jiàn)，早期多見(jiàn)。這一成果將結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療又向前推進(jìn)了一大步，在尚處于起步的免疫治療領(lǐng)域首次實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)。 2017年5月23日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)PD-1單抗用于治療MSI-H/dMMR亞型的實(shí)體瘤患者。這意味著只有具備這一亞型，無(wú)論何種實(shí)體瘤均可從PD-1單抗治療獲益?；蛟S，免疫治療的精準(zhǔn)化由此拉開(kāi)了帷幕。  3 遺傳篩查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 鑒于Z女士家中有多名癌癥患者，醫(yī)生懷疑其癌癥具有遺傳性特征。而這項(xiàng)基因檢測(cè)證實(shí)了醫(yī)生的推測(cè)。Z女士攜帶MLH1突變，結(jié)合其家族史等，是典型的林奇綜合征（Lynch綜合征）表現(xiàn)。  Lynch綜合征 Lynch綜合征是一類最常見(jiàn)的遺傳性結(jié)腸癌易感綜合征，有明顯的家族聚集性。與通常的癌癥發(fā)病相比，一般發(fā)病年齡比較輕，而且病情進(jìn)展比較快，lynch綜合征病人的一個(gè)微小的結(jié)腸腺瘤只需2~3年時(shí)間即可形成結(jié)腸癌，而散發(fā)性結(jié)腸癌需要6~10年時(shí)間。 Lynch綜合征患者，MMR突變個(gè)體的相關(guān)腫瘤患病率隨年齡增加而升高。即使成功切除結(jié)腸部位的原發(fā)腫瘤后，也存在再發(fā)其他原發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、肝膽癌、小腸癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腎盂及輸尿管癌，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，54%~61%的患者會(huì)發(fā)生第二種原發(fā)腫瘤，15%~23% 的患者會(huì)發(fā)生三種或更多的原發(fā)腫瘤。所以Z女士后續(xù)的隨診中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)身體其他部位的患癌風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)于確診的Lynch綜合征，還需關(guān)注其親屬，通過(guò)基因檢測(cè)，對(duì)親屬中的突變攜帶者和非突變攜帶者采取不同的監(jiān)控隨訪計(jì)劃。雖然MMR基因的突變是沒(méi)有熱點(diǎn)的，但是在一個(gè)Lynch綜合征家系中，突變往往是固定的。一個(gè)家系中首位被診斷的患者被叫做“先證者”，利用先證者的MMR基因種系突變位點(diǎn)可以對(duì)親屬進(jìn)行種系突變位點(diǎn)檢測(cè)來(lái)提供遺傳咨詢及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 在本病例中，Z女士攜帶的MLH1胚系致病突變，很可能由其母親遺傳而來(lái)，且遺傳給子女的概率為50%，其子女?dāng)y帶者罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也將大大增加。 對(duì)于Lynch綜合征患者親屬的篩查，NCCN指南建議[2]在20~25 歲開(kāi)始腸鏡檢查，且每1~2年檢查1次。 基因攜帶機(jī)體全部的遺傳信息。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的提升和擴(kuò)大應(yīng)用，其正在結(jié)直腸癌的診斷、治療、隨訪等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，將為我們的臨床決策提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。進(jìn)行單個(gè)基因檢測(cè)非常費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中涉及數(shù)百種基因的改變，因此，最好是能將全部相關(guān)基因做出一個(gè)panel，便于檢測(cè)。 |
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