很平常的一天，來了一個貌似平常的病人，但卻有點不一樣，聽我娓娓道來。。。

患者男性，71歲，老年患者，慢性病程，因“咳嗽、氣促半年”于2022年6月入院。

半年前始出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣促不適，當(dāng)時未予重視，1月余就診于湖南某醫(yī)院，肺部CT提示“雙肺多葉段支氣管擴張并感染，部分間質(zhì)性肺炎，雙肺肺氣腫并多發(fā)肺大泡，縱膈內(nèi)鈣化淋巴結(jié)”，行支氣管鏡肺泡灌洗液送mNGS檢測，提示黃曲霉，診斷侵襲性肺曲霉病，予“伏立康唑靜滴（2022-05-17至2022-05-31）”，吸入“烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑”，祛痰對癥治療。2022-05-29日復(fù)查肺部CT提示較2022-05-16日肺部CT無明顯變化，出院后口服伏立康唑（國產(chǎn)）。1周前因仍有咳嗽、咳痰、氣促癥狀，遂就診江門某醫(yī)院，行胸部CT提示雙肺多發(fā)感染，以右肺上、下葉病灶為主，局部實變，未除外部分合并結(jié)核病變可能，雙肺多發(fā)實性結(jié)節(jié)，與外院CT對比，雙肺病灶較前增多，遂改用伏立康唑（威凡）200mg bid至今?，F(xiàn)患者仍咳嗽，咳少量黃色黏痰，伴活動后氣促，無發(fā)熱、咯血、胸痛不適，患病以來，患者精神、胃納、睡眠可，二便如常，近期體重?zé)o明顯減輕。

2013年行“胃大部切除術(shù)”，2016年行“肺大泡切除術(shù)”，2013年胃大部切除術(shù)時輸血。無吸煙、酗酒史。

T：36.3℃，P：76次/分，R：20次/分，Bp：131/ 83 mmHg，SpO2 98%（鼻導(dǎo)管吸氧2L/分），聽診雙肺呼吸音減低，雙肺可聞及吸氣相濕性啰音，未聞及干啰音及胸膜摩擦音。心、腹無異常。

2022-6-22江門某醫(yī)院胸部CT

2022-7-1（入院后）

對比入院前后胸部CT發(fā)現(xiàn)，右下肺背段和外后基底段的滲出病灶較前明顯增多，兩肺多發(fā)支氣管擴張并感染，伴右上肺毀損，擬合并曲霉感染大致同前；兩肺多發(fā)肺大皰；右肺門及縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)，擬反應(yīng)性增生。

1. 支氣管擴張并感染

2. 慢性肺曲霉病

該患者右肺多發(fā)滲出性病灶，考慮為支氣管擴張合并感染，需進(jìn)一步鑒定合并感染的病原體，尤其是特殊病原體，包括結(jié)核/非結(jié)核分枝桿菌、奴卡菌、放線菌、真菌如曲霉等。該患者有咳嗽、氣促，影像學(xué)提示右上肺典型的慢性空洞型肺曲霉病表現(xiàn)，但經(jīng)過伏立康唑抗真菌治療右上肺病灶無明顯變化，右下肺病灶增加，療效不佳，需考慮：1、伏立康唑藥物濃度不足？2、耐藥曲霉？3、曲霉以外的病原體感染？

針對上述病情分析，擬定診療方案：1、繼續(xù)伏立康唑靜滴抗真菌治療；2、尋找病原學(xué)依據(jù)，鑒別非感染性病因，監(jiān)測伏立康唑藥物濃度。

1. 感染指標(biāo)

血常規(guī)：WBC 8.55×10^9/L，NEU 7.2×10^9/L，EOS 0.14×10^9/L，RBC 3.18×10^12/L↓，HgB 90g/L↓；降鈣素原0.13ng/mL↑；血沉49mm/h↑；CRP 4.61mg/L↑；血清淀粉樣蛋白A 66.67mg/L↑。

2. 血氣、生化等指標(biāo)

肝功能：總蛋白67.0g/L，白蛋白35.8g/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶69.2U/L↑；CX3生化八項：葡萄糖10.89mmol/L；血伏立康唑谷濃度：5.72ug/mL。

3. 腫瘤等指標(biāo)

肺腫瘤五項：糖類抗原125 60.0U/mL↑，糖類抗原153 37.5U/mL↑，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗2.20U/mL↑；凝血功能：纖維蛋白原5.48g/L↑，血漿D-二聚體914ng/ml↑。

4. 風(fēng)濕免疫指標(biāo)

風(fēng)濕四項、抗CCP抗體、抗心磷脂抗體兩項、抗核抗體定量、抗核抗體譜十一項、血管炎五項：均陰性；

免疫八項：補體C4 0.174g/L↓，CH50 55.8U/mL，β2-微球蛋白 3.29mg/L；TBNK及T淋巴細(xì)胞亞群檢測及絕對計數(shù)：T淋巴細(xì)胞 84.7↑%，T抑制淋巴細(xì)胞 44.7↑%，T輔助/抑制細(xì)胞 0.8↓%，NKT細(xì)胞(CD3+CD56+CD16+) 14.7↑%，T淋巴細(xì)胞(CD3+CD45+)絕對計數(shù) 844↓個/UL，T輔助淋巴細(xì)胞(CD3+CD4+)絕對計數(shù) 356↓個/UL，B淋巴細(xì)胞(CD3-CD19+)絕對計數(shù) 52↓個/UL，NK細(xì)胞(CD3-CD16+56+)絕對計數(shù) 93↓個/UL；

總IgE、煙曲霉IgE：正常。

5.病原學(xué)指標(biāo)

痰細(xì)菌培養(yǎng)：正常菌群生長；痰真菌培養(yǎng)：正常菌群生長；痰細(xì)菌涂片：見革蘭陰性桿菌；血真菌抗原二項、G試驗：陰性；

痰找抗酸桿菌3次、痰TB-DNA：陰性。

常規(guī)的化驗檢查，提示存在細(xì)胞免疫的問題，而病原學(xué)沒有陽性結(jié)果。當(dāng)無創(chuàng)的檢查沒有帶來明確的答案時，自然得侵入性操作上場了

腔內(nèi)未見異常；

BALF mNGS：正常菌群

BALF：Xpert、呼吸道病原菌核酸檢測、分枝桿菌菌種鑒定:陰性；

BALF GM：2.5414ug/L；BALF 一般細(xì)菌+真菌培養(yǎng)：陰性；

患者BALF曲霉抗原陽性，支持右上肺慢性空洞型肺曲霉病的診斷。患者右下肺的病灶，也是曲霉嗎？如果是曲霉，那應(yīng)該是屬于侵襲性肺曲霉病。但EORTC/MSG肺曲霉病分級診斷中需要的宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)結(jié)果和細(xì)胞病理學(xué)結(jié)果四個部分。該患者缺乏侵襲性曲霉病的經(jīng)典宿主因素和臨床特征，顯然診斷侵襲性曲霉病的證據(jù)還不足。氣管鏡時也同時做了肺活檢，能否回答我們的困惑呢？

（右肺下葉）送檢肺組織，細(xì)支氣管管壁增厚，粘膜下纖維組織增生，可見壞死及中性粒細(xì)胞浸潤，邊緣見大量菌絲，菌絲細(xì)長，可見分枝，特殊染色結(jié)果：GMS（+），PAS（+），抗酸（-），革蘭氏（-），抗酸熒光（-），真菌熒光（+）。結(jié)合特殊染色，組織改變符合肺曲霉病。

1.老年男性，有慢性疾病，伴有咳嗽，咳痰，氣促，聽診雙肺呼吸音減低，雙肺可聞及吸氣相濕性啰音；

2. 胸部CT表現(xiàn)：支氣管擴張并感染，伴右上肺毀損，考慮慢性空洞型肺曲霉病；

3.微生物學(xué)結(jié)果：BALF-mNGS提示黃曲霉，BALF曲霉抗原陽性；

4.經(jīng)支氣管鏡肺活檢組織病理示：右下肺見大量細(xì)長菌絲，可見分隔，GMS（+），PAS（+），符合肺曲霉病；

5.治療過程中伏立康唑抗真菌治療效果不佳，TDM監(jiān)測伏立康唑濃度偏高。

綜上，該患者在規(guī)范伏立康唑抗真菌治療的基礎(chǔ)上出現(xiàn)病灶進(jìn)展，所以考慮為右下肺突破性侵襲性肺曲霉病。

1.支氣管擴張并感染

2.慢性空洞型肺曲霉病（右上肺）合并侵襲性肺曲霉?。ㄓ蚁路危?/span>

目前國內(nèi)外指南推薦治療侵襲性霉病的藥物包括：

問題來了，什么是突破性曲霉？其定義為：在以預(yù)防或治療為目的的抗真菌治療3-5天后出現(xiàn)的曲霉病。

2019 GEMICOMED-SEIMC/REIPI指南提到，對于疑似突破性曲霉患者，建議使用具有抗曲霉活性的替代類抗真菌藥物開始治療，直到確診并且可以觀察到對治療的反應(yīng)（BIII）。

2016年IDSA肺曲霉病診治指南明確推薦伏立康唑作為IA治療首選藥物，推薦兩性霉素B其他脂質(zhì)制劑、艾沙康唑可作為替代一線治療藥物。且艾沙康唑不良反應(yīng)發(fā)生率低于伏立康唑。在一項III期、隨機、雙盲、國際多中心、非劣效性對照研究（SECURE研究），納入527例≥18歲確診/臨床診斷/擬診侵襲性霉病(曲霉或其它絲狀真菌感染所致)患者，旨在評估艾沙康唑與伏立康唑初始治療侵襲性霉病的療效及安全性。研究結(jié)果顯示與伏立康唑相比，艾沙康唑組藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率顯著更低(42% vs 60%，P<0.001)；此外，艾沙康唑組患者因治療相關(guān)不良事件和藥物相關(guān)不良事件而永久停藥的比例均低于伏立康唑組，皮膚及皮下組織、眼部和肝膽系統(tǒng)不良事件發(fā)生率明顯更低。

綜合考慮循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南推薦，調(diào)整治療方案：予停用伏立康唑，2022-7-8入組兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物治療侵襲性霉病研究，首次5mg微泵靜注5h，逐漸增加劑量50mg/d，維持量150mg/d*14天，累積2555mg，監(jiān)測輸液反應(yīng)（間有發(fā)熱，熱峰38.5℃，可自行退熱）、血常規(guī)、血生化（肝腎功能電解質(zhì)、血脂）、凝血、心電圖、尿常規(guī)，耐受性尚可。兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物靜滴治療結(jié)束后，改予艾沙康唑膠囊口服治療。

兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物使用期間的血常規(guī)和血生化指標(biāo)變化

1、癥狀/體征：患者精神可，咳嗽、咳痰、氣促緩解，無寒戰(zhàn)發(fā)熱，無胸悶胸痛，納眠、二便正常，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音。

2、影像學(xué)：

3、病理：（右下葉背段）送檢肺組織，間質(zhì)纖維組織增生，未見肉芽腫性病變及腫瘤。特殊染色未見病原菌；特殊染色結(jié)果：抗酸（-），GMS（-）。

1. 支氣管擴張易合并結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌、曲霉、奴卡菌等特殊病原體感染。患者初診時考慮支氣管擴張合并慢性空洞型肺曲霉病，予伏立康唑治療后出現(xiàn)新發(fā)病灶，需考慮以下幾個問題：①伏立康唑血藥濃度不達(dá)標(biāo)？②伏立康唑耐藥？③合并新的病原體感染？④合并其他疾??？經(jīng)進(jìn)一步鑒別診斷，經(jīng)支氣管鏡肺活檢組織病理確診為右下肺急性侵襲性肺曲霉病。正所謂“眾里尋他千百度，那菌卻在燈火闌珊處”。

2.  曲霉在體內(nèi)的表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣，隨著宿主的免疫狀態(tài)不同而表現(xiàn)為不同的類型，且不同的類型可出現(xiàn)轉(zhuǎn)化或同時存在。該病例正是在慢性肺曲霉病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)突破性感染，合并了急性侵襲性肺曲霉病。

3. 一線伏立康唑抗真菌治療欠佳時，2016年 IDSA肺曲霉病診治指南的推薦藥物中，新增兩性霉素B其他脂質(zhì)制劑、艾沙康唑作為替代一線治療藥物。本例患者兩性霉素B膽固醇硫酸酯復(fù)合物治療后有部分吸收，出院后艾沙康唑抗真菌治療，監(jiān)測影像右下肺病灶明顯吸收，療效確切。

4. SECURE研究證實了艾沙康唑安全性優(yōu)于伏立康唑，國際指南推薦艾沙康唑用于侵襲性曲霉病的初始治療和毒性不耐受患者的挽救治療，在本例患者中也得到了印證。

PP-CRB-CHN-0389 Expiration Date: 2024-11-22