患者，女，25歲，職員，因「咳嗽、咳痰、發(fā)熱、喘憋1月余」于2022-2-23入院。

2022.1.20接觸「感冒」病人后出現(xiàn)咽痛、咳嗽，咳少量白色粘痰。發(fā)熱，Tmax:39℃，無畏寒、寒顫，伴輕度喘憋。

當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈輸注阿奇霉素、頭孢類抗生素及抗病毒藥物（具體不詳）5天，癥狀無改善。2022.1.25咽痛加重，不能發(fā)聲，痰為褐色粘稠膿痰，不易咳出，喘憋加重。查喉鏡及胸部CT未見明顯異常。繼續(xù)輸注頭孢類抗生素、左氧氟沙星和抗病毒藥物3天，癥狀仍加重。

轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院，復(fù)查胸部CT（2022.1.29）可見雙肺沿支氣管血管束肺部的斑片、支氣管壁增厚、小葉中心結(jié)節(jié)及樹芽征（圖1）。

查血常規(guī)：白細(xì)胞38.99×10⁹/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)33.36×10⁹/L，HB129g/L，血小板293×10⁹/L；PCT 0.97ng/ml，血沉6mm/h，CRP 351mg/L；G試驗(yàn)209.5pg/ml，F(xiàn)luB-IgM弱陽(yáng)性，痰mNGS（2022.1.29）示煙曲霉。痰培養(yǎng)：（2022.2.1、2022.2.3）煙曲霉、（2022.2.8、2022.2.9）解鳥氨酸拉烏爾菌。

診斷「流感肺炎、侵襲性肺曲霉病」，予奧司他韋、哌拉西林他唑巴坦（2022.1.29-1.31）、美羅培南（2022.2.1-2.6）、伏立康唑（2022.2.2-2.6）+卡泊芬凈（2022.2.1-2.6）靜脈點(diǎn)滴、兩性霉素B霧化。

圖1  2022.1.29胸部CT（雙肺沿支氣管血管束肺部的斑片、支氣管壁增厚、小葉中心結(jié)節(jié)及樹芽征）

患者仍每日發(fā)熱，咳嗽、喘憋較前略有好轉(zhuǎn)，咳痰帶血絲。2022.2.7復(fù)查胸部CT，雙肺病灶較前加重（圖2）。遂加用兩性霉素B膽固醇硫酸脂復(fù)合物靜點(diǎn)，繼續(xù)聯(lián)合伏立康唑、卡泊芬凈靜點(diǎn)、兩性霉素B霧化。2022.2.14復(fù)查胸部CT無改善，仍有發(fā)熱，遂于2022.2.21轉(zhuǎn)入我院。

圖2  2022.2.7胸部CT 支氣管擴(kuò)張、雙肺氣道周圍斑片影，較前病變范圍增加

既往體健，家中養(yǎng)花。余無特殊。

入院后查體：體溫37.8℃，脈搏106次/分，呼吸22次/分，血壓120/80mmHg。體型偏瘦，雙肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。余查體無特殊。

入院后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞20.37×10⁹/L，中性粒細(xì)胞16.53×10⁹/l，CRP 110.2mg/L；動(dòng)脈血?dú)猓ǜ吡髁课?0L/min ，F(xiàn)iO₂ 0.4）：PH 7.50，PO₂ 103mmHg，PCO₂ 37mmHg，Lac 0.7mmol/L，HCO₃- 28.9mmol/L，BE 5.5mmol/L，氧合指數(shù)257.5mmHg。查痰流感病毒（FluB）核酸陽(yáng)性。T細(xì)胞亞群及免疫球蛋白大致正常，過敏原總IgE 1280IU/ml↑，曲霉IgG抗體 263AU/ml↑。

患者青年女性，急性病程，主要臨床表現(xiàn)為接觸感冒病人后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、粘痰、呼吸困難，胸部CT表現(xiàn)為沿氣道分布的斑片、結(jié)節(jié)影，流感病毒（FluB）核酸陽(yáng)性，多次痰培養(yǎng)及mNGS均提示曲霉菌，是一例相對(duì)明確的流感后繼發(fā)侵襲性肺曲霉病。但患者在外院經(jīng)過一段時(shí)間的抗病毒及真菌治療，癥狀無明顯改善，影像學(xué)持續(xù)進(jìn)展。

對(duì)于患者治療效果欠佳的原因，分析有以下可能：（1）抗菌藥物治療方面：入院后監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度為1.8ug/ml，仍然偏低；外院應(yīng)用聯(lián)合治療，但短期內(nèi)多次更改藥物種類，療程不充分；曲霉菌可能對(duì)三唑類藥物耐藥；合并細(xì)菌感染。（2）患者的宿主因素：痰液粘稠，痰液引流困難；體型瘦弱，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差等。

針對(duì)以上可能性，對(duì)診療方案進(jìn)行了調(diào)整：行支氣管鏡檢查（2022.2.24），鏡下（圖3）見氣管、雙側(cè)支氣管多發(fā)粘膜凸起；雙側(cè)支氣管見大量黃色粘稠痰液，予以吸除。一方面進(jìn)行痰液引流，一方面完善病原學(xué)檢查，BALF GM 2.01，細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均為陰性。

BALF 細(xì)胞分類計(jì)數(shù)：中性粒細(xì)胞 95%，嗜酸性細(xì)胞 0%，巨噬細(xì)胞 3.0%，淋巴細(xì)胞 2.0%。加強(qiáng)抗真菌及抗病毒治療：因米卡芬凈最大劑量可應(yīng)用300mg qd，選用米卡芬凈與伏立康唑300mg q12聯(lián)合，兩性霉素B 12.5mg q12霧化，并監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度。奧司他韋75mg bid+瑪巴沙洛韋40mg bid抗乙流病毒。雖無細(xì)菌感染證據(jù)，但患者氣道黏膜糜爛、水腫，繼發(fā)細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)高，仍予哌拉西林他唑巴坦。同時(shí)予化痰、體位引流、營(yíng)養(yǎng)支持。

圖3 支氣管鏡改變（2022.2.24）：氣道內(nèi)大量黃色粘稠痰液

經(jīng)以上抗感染治療，復(fù)查痰乙流病毒核酸轉(zhuǎn)陰，多次痰真菌培養(yǎng)均為陰性，監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度2.89-1.94ug/ml?；颊咭话銧顟B(tài)稍有好轉(zhuǎn)，但仍每日發(fā)熱，呼吸困難，氧合無明顯改善。

在抗感染治療較為充分的情況下臨床改善不明顯，存在嚴(yán)重的氣道高反應(yīng)及全身炎癥亢進(jìn)的癥狀，血IgE與曲霉IgG升高，復(fù)查胸部CT（圖4）原有病變部分吸收，但新發(fā)肺不張，出現(xiàn)了類似ABPA樣較大氣道內(nèi)痰栓阻塞的征象。這都反映了曲霉致敏原性的特征。因而在繼續(xù)充分抗真菌感染的基礎(chǔ)上，予患者甲潑尼龍20mg qd靜脈點(diǎn)滴。并再次行氣管鏡吸痰，鏡下可見各葉段內(nèi)較多黃白粘稠分泌物，痰液拉絲，生理鹽水沖洗后吸出，吸出物如內(nèi)較多痰栓。

圖4 2022.3.7胸部CT：右肺不張

之后患者體溫逐漸降至正常，呼吸困難減輕，吸氧條件減低。但在加用糖皮質(zhì)激素后監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度明顯減低，最低僅0.45ng/ml?？紤]與伏立康唑和糖皮質(zhì)激素的相互作用有關(guān)。激素逐漸減量過程中增加伏立康唑劑量，并繼續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度（抗真菌及糖皮質(zhì)激素治療、體溫、伏立康唑濃度詳見圖5）。

至2022.3.25，患者體溫正常，間斷鼻導(dǎo)管吸氧，SpO₂ 95%以上，IgE降至正常，復(fù)查胸片未見肺不張，滲出性病灶明顯吸收（圖6）。甲潑尼龍減量至6mg qd，伏立康唑300mg q12口服，血藥濃度2ug/ml左右。

患者目前已出院，門診隨診。囑激素一個(gè)月后減停，繼續(xù)口服伏立康唑，患者住院期間因癥狀較重?zé)o法耐受肺功能將檢查，計(jì)劃隨訪期完善胸部CT和肺功能檢查。

圖5 患者抗真菌及糖皮質(zhì)激素治療后體溫變化，并監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度

圖6 患者住院期間胸片變化

流感病毒前驅(qū)感染作為IPA的危險(xiǎn)因素已為人熟知，本文患者即為一例典型的流感病毒繼發(fā)IPA，診斷相對(duì)明確，但治療過程較為曲折。

除去前期伏立康唑藥物濃度偏低、患者一般狀態(tài)偏弱等因素外，明顯的氣道高反應(yīng)、痰栓阻塞氣道是病例的突出特點(diǎn)?；颊叽Y狀明顯，存在支氣管擴(kuò)張改變，血IgE與曲霉IgG升高，肺部CT可見氣道內(nèi)痰栓，具有ABPA的部分臨床特征。

雖然在IPA患者中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素存在一定風(fēng)險(xiǎn)，但抗真菌治療方法比較充分、擬應(yīng)用激素量不大，尤其考慮到患者炎癥反應(yīng)的征象也很明顯，在病程后期加用了甲潑尼龍治療。

事實(shí)上，肺曲霉病重疊綜合癥（pulmonary aspergillus overlaps syndromes）在文獻(xiàn)報(bào)道中并不罕見，不同類型肺曲霉病既可能是病程的不同階段，也可能相互轉(zhuǎn)化、影響，治療尚無統(tǒng)一方案，需要充分分析患者臨床特征、病原菌特性、藥物濃度監(jiān)測(cè)等制定合適的治療策略。在這一過程中，需要思考疾病曲霉不同疾病表型的鑒別診斷和斟酌治療方案。