2021 年 3 月，來(lái)自加州大學(xué)戴維斯分校的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)通過(guò) FDA 的批準(zhǔn)，啟動(dòng)了世界上首個(gè)針對(duì)于未出生的胎兒治療脊柱裂疾病的臨床試驗(yàn)：CuRe，即在子宮內(nèi)進(jìn)行的修復(fù)脊髓脊膜膨出的干細(xì)胞療法。截至目前，包括該臨床試驗(yàn)的首位參與者 Emily 及其女兒 Robbie 在內(nèi)，已有三名嬰兒在接受治療后出生。脊柱裂又被稱為脊髓脊膜膨出（MMC），其為一種先天性疾病，具體表現(xiàn)為脊柱無(wú)法正常發(fā)育，并且患者脊髓下部由于沒(méi)有被骨骼或皮膚覆蓋因此暴露在外。該疾病可能導(dǎo)致患者下肢無(wú)力或癱瘓、認(rèn)知問(wèn)題以及泌尿和腸道功能障礙，其危險(xiǎn)性毋庸置疑。雖然該疾病當(dāng)前仍無(wú)法治愈，但通過(guò)手術(shù)干預(yù)能夠有效改善癥狀。據(jù)早期研究證實(shí)，脊髓暴露的時(shí)間越長(zhǎng)，其對(duì)于患者的損傷越大。雖然出生后的手術(shù)可以減輕癥狀，但出生前的手術(shù)則能夠有效預(yù)防或減輕懷孕期間胎兒脊柱由于不斷惡化所產(chǎn)生的損傷。結(jié)合研究證據(jù)來(lái)看，在母體孕中期進(jìn)行手術(shù)可以減輕患兒的神經(jīng)損傷和脊柱裂對(duì)于其健康的長(zhǎng)期影響。這就帶來(lái)了該疾病患者對(duì)于更加早期治療的迫切需求。▲圖丨母親 Emily 和嬰兒 Robbie 成為了首例在子宮內(nèi)接受新的干細(xì)胞療法治療脊柱裂的患者（來(lái)源：UC Davis Health）事實(shí)上，在患兒出生前于子宮內(nèi)進(jìn)行開(kāi)創(chuàng)性手術(shù)治療脊柱裂已有先例。雖然該類手術(shù)已經(jīng)有效降低了各種后期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但卻未能完全改善患者失去的運(yùn)動(dòng)功能。為此，世界上第一位女性胎兒外科醫(yī)生、加州大學(xué)戴維斯分校健康中心教授兼外科主任、該研究的首席研究員 Diana Farmer 試圖利用干細(xì)胞解決這一難題。CuRe 試驗(yàn)是臨床上首次與干細(xì)胞療法相結(jié)合的宮內(nèi)修復(fù)脊髓脊膜膨出手術(shù)。針對(duì)已經(jīng)接受治療并出生的三名嬰兒，研究團(tuán)隊(duì)將對(duì)他們進(jìn)行長(zhǎng)達(dá) 30 個(gè)月的隨訪，以全面評(píng)估該療法的安全性和有效性。在此之后，他們還將接受至少六年的監(jiān)測(cè)。利用干細(xì)胞改善 MMC 患者的運(yùn)動(dòng)功能目前，治療胎兒 MMC 的方法除了出生后的矯正手術(shù)之外，便是在胎兒出生前進(jìn)行宮內(nèi)手術(shù)。此前，該類手術(shù)通常是由外科醫(yī)生將胎兒暴露的脊髓“放回”原位，并使用貼片等工具覆蓋住暴露的脊髓。早在 2018 年，發(fā)生于倫敦大學(xué)國(guó)王學(xué)院醫(yī)院的宮內(nèi)脊柱裂手術(shù)便是采用了上述方法。而現(xiàn)在，加州大學(xué)戴維斯分校的研究團(tuán)隊(duì)打算更進(jìn)一步：他們采用一種含有干細(xì)胞的貼片，這種貼片被放置在胎兒的脊髓上，并且可以隨著患兒發(fā)育一同生長(zhǎng)，從而有助于改善患者的運(yùn)動(dòng)功能。而在此前的各類手術(shù)中，改善運(yùn)動(dòng)功能一直難以實(shí)現(xiàn)。作為 2000 年代初期治療脊髓脊膜膨出（MOMS）的臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人，Diana Farmer 此前曾協(xié)助證明了通過(guò)對(duì)胎兒進(jìn)行手術(shù)可以有效減少脊柱裂導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。但她發(fā)現(xiàn)，雖然經(jīng)過(guò)治療的兒童已經(jīng)獲得了部分改善，但他們?nèi)匀恍枰喴位蛲炔恐Ъ堋?/span>為了實(shí)現(xiàn)更加優(yōu)異的治療效果，Farmer 專門找到了生物醫(yī)學(xué)工程教授王愛(ài)軍。他們共同成立了加州大學(xué)戴維斯分校的外科生物工程實(shí)驗(yàn)室，以便尋找利用干細(xì)胞和生物工程來(lái)提高手術(shù)效率并且改善療效的方法。▲圖丨Diana Farmer 和王愛(ài)軍（來(lái)源：UC Davis Health）十余年來(lái)，Farmer 和王愛(ài)軍及其研究團(tuán)隊(duì)一直致力于研究在胎兒手術(shù)中使用干細(xì)胞的新方法。在其看來(lái)，干細(xì)胞作為一類具有增殖和分化潛能的細(xì)胞，其將為再生和修復(fù)受損脊髓組織帶來(lái)良好的應(yīng)用前景，或?qū)l(fā)揮出超過(guò)單獨(dú)手術(shù)治療的優(yōu)越效果。早在 2017 年，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)結(jié)合使用胎盤來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（PMSC）能夠在動(dòng)物模型試驗(yàn)中有效改善運(yùn)動(dòng)功能。通過(guò)產(chǎn)前手術(shù)，將人胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)生物材料支架固定在適當(dāng)位置形成“托盤”，能夠幫助患有脊柱裂的羔羊行走，并且術(shù)后發(fā)現(xiàn)，胎羊 MMC 模型中脊髓內(nèi)大神經(jīng)元的保存數(shù)量得以增加。隨后，該團(tuán)隊(duì)完善了針對(duì)犬科動(dòng)物的手術(shù)和干細(xì)胞技術(shù)，一對(duì)名叫 Darla 和 Spanky 的英國(guó)斗牛犬成為了世界上第一批成功接受手術(shù)和干細(xì)胞治療的狗。術(shù)后 4 個(gè)月經(jīng)復(fù)查，Darla 和 Spanky 已經(jīng)能夠走路、跑步和玩耍。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，該技術(shù)已經(jīng)在動(dòng)物身上取得了非常有希望的結(jié)果。其在動(dòng)物研究中不僅安全，并且發(fā)現(xiàn)在修復(fù)過(guò)程中添加干細(xì)胞可有效提高患有 MMC 的動(dòng)物的行走能力。研究人員聲稱，這些干細(xì)胞可以用于保護(hù)脊髓中控制運(yùn)動(dòng)和發(fā)育的細(xì)胞。因此，他們策劃了人體臨床試驗(yàn)以觀察通過(guò)產(chǎn)前手術(shù)在胎兒暴露的脊髓上使用干細(xì)胞的安全性和有效性。全球首次結(jié)合干細(xì)胞的宮內(nèi)治療脊柱裂手術(shù)由美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的 1/2a 期臨床試驗(yàn) CuRe 成為了干細(xì)胞用于脊柱裂宮內(nèi)臨床治療的“首秀”，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在胎兒時(shí)期實(shí)施干預(yù)并結(jié)合 PMSC 的再生能力，可能會(huì)帶來(lái)“飛躍”般的預(yù)后效果。來(lái)自德克薩斯州奧斯汀的母親 Emily 成為了該臨床試驗(yàn)的首位參與者，她的女兒 Robbie 已在去年十月出生。目前，Emily 母女兩人的身體均十分健康。但在 Robbie 出生之前，她實(shí)際上已被確診患有脊柱裂。Emily 表示，她和丈夫完全沒(méi)有預(yù)料到這種罕見(jiàn)的并發(fā)癥，“直到診斷出來(lái)，我們才知道胎兒患有脊柱裂?！倍诘弥\斷結(jié)果的當(dāng)天，她第一次聽(tīng)說(shuō)了 CuRe 試驗(yàn)。如果不采取任何治療措施，醫(yī)生預(yù)計(jì) Emily 的孩子在出生后將會(huì)表現(xiàn)出腿部麻痹，直至癱瘓，CuRe 試驗(yàn)的開(kāi)展為 Emily 帶來(lái)了希望，2021 年 7 月 12 日，她和她未出生的孩子成為了首個(gè)接受開(kāi)創(chuàng)性結(jié)合干細(xì)胞手術(shù)治療的人。▲圖丨Emily、Robbie 和 Diana Farmer（來(lái)源：UC Davis Health）Farmer 和王愛(ài)軍的團(tuán)隊(duì)共花費(fèi)四天時(shí)間，在加州大學(xué)戴維斯分校的再生醫(yī)學(xué)研究所用胎盤組織制造了臨床級(jí)的間充質(zhì)干細(xì)胞，以及用于手術(shù)的干細(xì)胞貼片。“獲得細(xì)胞的時(shí)間、在支架上'播種’細(xì)胞的時(shí)間，以及交付的時(shí)間都是至關(guān)重要的，”領(lǐng)導(dǎo)干細(xì)胞貼片制造團(tuán)隊(duì)的外科生物工程中心的科學(xué)家 Priyadarsini Kumar 對(duì)此介紹道。經(jīng)過(guò)充分的材料準(zhǔn)備，Emily 的手術(shù)取得了巨大成功：在其懷孕期間，醫(yī)生在她的子宮上開(kāi)了一個(gè)小口。然后將胎兒漂浮到切口點(diǎn)以暴露其脊柱和脊柱裂缺損。通過(guò)顯微鏡觀測(cè)并將干細(xì)胞貼片直接放置在胎兒裸露的脊髓上，繼而縫合切口以使組織再生。▲圖丨用于修復(fù)脊髓脊膜膨出的手術(shù)（來(lái)源：UC Davis Health）2021 年 9 月 20 日，Robbie 通過(guò)剖腹產(chǎn)出生?！霸谒錾哪且豢涛液芮宄乜吹剑谔咄?，我記得我很清楚地說(shuō)，天哪，我認(rèn)為她在扭動(dòng)腳趾！”Farmer 對(duì)此激動(dòng)地表示，盡管她僅僅給出了觀測(cè)結(jié)果而不是具體的預(yù)后研究數(shù)據(jù)結(jié)果，但這一現(xiàn)象表明，該療法確實(shí)很有希望。截至目前，共有三名嬰兒在接受脊柱裂治療聯(lián)合干細(xì)胞手術(shù)之后出生。根據(jù) CuRe 團(tuán)隊(duì)的說(shuō)法，在這次試驗(yàn)的安全階段，還有很多東西需要學(xué)習(xí)。手術(shù)后，他們將繼續(xù)監(jiān)測(cè) Robbie 和試驗(yàn)中的其他嬰兒直到 6 歲，并在 30 個(gè)月時(shí)進(jìn)行關(guān)鍵檢查，例如看看他們是否能夠進(jìn)行行走和便盆訓(xùn)練，以便全面評(píng)估該療法的安全性和有效性。而針對(duì)于 CuRe 試驗(yàn)，他們計(jì)劃總共將治療 35 名患者。
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