致心律失常性心肌病的診斷治療流程

秦瑩 ¹ 孫筱璐 ¹ 王東 ¹ 許連軍 ¹ 張沫 ¹ 王麗梅 ¹ 吳桂鑫 ¹ 王繼征 ² 蔣文 ¹ 王紅月 ³ 宋雷 ^1,2 康連鳴 ^1*

【關(guān)鍵詞】 致心律失常性心肌?。辉\斷；治療；橋粒蛋白；猝死；阜外分型

致心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathy, ACM）是指不能用缺血性、高血壓性或瓣膜性心臟病解釋的一類導(dǎo)致心律失常的心肌疾病，以心室心肌被纖維脂肪組織進(jìn)行性替代、右心室擴(kuò)大、室壁變薄、室壁瘤為病理特征，以室性心律失常和心臟性猝死（sudden cardiac death, SCD）、心力衰竭為主要表現(xiàn)，是年輕人和運(yùn)動(dòng)員猝死的重要原因。由于主要累及右心室，既往被稱為致心律失常性右心室心肌?。╝rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）。近年來發(fā)現(xiàn) 56% 的患者可累及雙側(cè)心室，部分患者表現(xiàn)為左心室受累為主，并導(dǎo)致左心室 / 雙心室功能障礙和心律失常，因此 2011 年 美 國 心 律 學(xué) 會（Heart Rhythm Society, HRS） 和 歐 洲 心 臟 節(jié) 律 協(xié) 會（European Heart Rhythm Association, EHRA）制定的《離子通道病和心肌病基因檢測共識》中增加了 ACM 這一名稱，并很快被廣泛接受。

目前對 ACM 的診斷仍依據(jù) 2010 年國際特別組（International Task Force, ITF） 發(fā)布的針對 ARVC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，從心臟結(jié)構(gòu)影像學(xué)、組織學(xué)、心電圖、心律失常特點(diǎn)、基因等方面進(jìn)行評價(jià)。隊(duì)列研究表明，ACM 在人群中的患病率為 1/5000~1/2000， 臨床癥狀常于 30~40 歲開始出現(xiàn)，心律失常常出現(xiàn)于心臟結(jié)構(gòu)改變之前。

致病機(jī)制中，ACM 主要由編碼橋粒蛋白的基因突變引起，大多數(shù)表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，超過半數(shù)以上的患者能夠檢測到攜帶一個(gè)或多個(gè)橋?；蛲蛔?，但表型不完全外顯，其外顯率因基因變異的不同而有差異。這些基因包括 PKP2 、DSP 、DSG2 、DSC2 和 JUP ，其中成人中 PKP2 為主要突變基因，占總突變的 25%~40%。在兒童和青少年中以 DSP 突變?yōu)橹?。近年來發(fā)現(xiàn)，黏著連接相關(guān)基因（如CDH2 和CTNNA3 ）及非細(xì)胞連接相關(guān)基因（如細(xì)胞骨架、鈉鈣離子調(diào)控及信號通路相關(guān)基因）突變也可導(dǎo)致 ACM。

1.1 病史及查體

詢問患者癥狀，心律失常癥狀包括心悸、黑矇、暈厥、心肺復(fù)蘇史，出現(xiàn)心力衰竭時(shí)會出現(xiàn)呼吸困難、乏力、腹脹、食欲不振、水腫等。查體需注意肺部啰音、肢體水腫、腹水等體征。須詳細(xì)詢問家族史，尤其是猝死家族史、家族基因突變檢出情況，列出家系圖。

1.2 輔助檢查

根據(jù) 2010 年ITF 發(fā)布的 ARVC 診斷標(biāo)準(zhǔn)（表 1），

 可完善 12 導(dǎo)聯(lián)心電圖（圖 1）、

二維超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR，圖2）、

右心室造影和基因檢測等檢查，若仍不明確，可考慮行心內(nèi)膜心肌活檢（endocardiomyocardial biopsy, EMB，圖 3）。

在表 1 的 6 個(gè)不同項(xiàng)目中滿足 2 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)，或 1 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和 2 個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，或 4 個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)者為確診；滿足 1 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和 1 個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，或 3 個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)為臨界診斷；滿足 1 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或 2 個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)為可疑診斷。

雖然 EMB 作為 ITF 2010 診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，在鑒別ACM 與全身性或炎癥性疾?。ㄈ缃Y(jié)節(jié)病、心肌炎） 方面特別有價(jià)值，但很少作為初始檢查，因其是侵入性的，同時(shí)可能由于病灶散在分布、取材等原因而出現(xiàn)假陰性，且存在心肌穿孔風(fēng)險(xiǎn)，在右心室游離壁活檢則更易穿孔，但在室間隔右心室面活檢通常幫助不大，因?yàn)槭议g隔是受累最少的區(qū)域。

由于早期CMR 對ARVC 的診斷經(jīng)驗(yàn)有限、特異度低，CMR 的組織學(xué)特征如纖維化、脂肪浸潤和纖維脂肪瘢痕未納入 ITF 2010 診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，隨著CMR 技術(shù)的進(jìn)步和對組織特征圖像解釋的改進(jìn)， CMR 可以對雙心室心肌纖維化和心肌內(nèi)脂肪組織進(jìn)行圖像采集和評估。目前建議使用對比增強(qiáng) CMR 進(jìn)行明確診斷和更好地表征疾病表型，減少 ACM 的漏診。經(jīng)胸二維超聲心動(dòng)圖是疑似 ACM 患者初始評估的一部分，并可用于 ACM 確診患者的隨訪復(fù)查。

針對左心室優(yōu)勢型 ACM，Corrado 等提出了以下診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：①心電圖改變：肢體導(dǎo)聯(lián) QRS 波幅電壓低（<0.5 mV），下側(cè)壁導(dǎo)聯(lián) T 波倒置；②右束支傳導(dǎo)阻滯型心動(dòng)過速；③結(jié)構(gòu)與功能學(xué)特征符合左心室運(yùn)動(dòng)功能減退、纖維化，但無擴(kuò)張。若同時(shí)觀察到致心律失常性左心室心肌病（arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy, ALVC）和 ARVC 表型，則懷疑為雙心室型 ACM， 若僅觀察到 ALVC 表型，需行基因檢測以明確患者是否攜帶 ACM 相關(guān)致病基因，以便進(jìn)一步與擴(kuò)張型心肌病等鑒別，明確 ALVC 診斷。

分子遺傳學(xué)檢測可以幫助確診和鑒別診斷。檢出致病基因突變是 ARVC 的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。對滿足臨床診斷或疑似診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，均需進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測。先證者若發(fā)現(xiàn)致病基因突變，推薦家系直系親屬通過 Sanger 測序進(jìn)行同一基因突變檢測（Ⅰ類推薦）。臨床診斷僅滿足 1 個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)的患者不推薦進(jìn)行基因檢測。此外，分子遺傳學(xué)檢測可以幫助進(jìn)行遺傳危險(xiǎn)分層，有助于早期識別高危人群。攜帶基因突變患者比未攜帶者預(yù)后差， 攜帶多重突變的比單一突變的患者更容易表現(xiàn)出臨床癥狀。突變數(shù)量≥ 2 個(gè)，包括單一基因的復(fù)合突變，致死性心律失常事件風(fēng)險(xiǎn)增加 271%，更易發(fā)生嚴(yán)重右心室功能障礙并累及左心室。3%~6%的患者攜帶 2 個(gè)及以上基因突變，更早發(fā)?。ǎ?20 歲比 35 歲），易發(fā)生室性心動(dòng)過速 / 心室顫動(dòng)，且左心室功能障礙、心力衰竭和心臟移植比例較高。PKP2 基因突變患者首發(fā)持續(xù)性室性心動(dòng)過速 / 心室顫動(dòng)較早，發(fā)生左心室功能障礙比例較低。DSP突變更易累及左心室。攜帶 TMEM43 基因 p.S358L 突變的成年男性和 30 歲以上女性作為一級預(yù)防植入埋藏式心臟復(fù)律除顫器（implantable cardioverter- defibrillator, ICD） 能夠提高生存率。FLNC 基因突變導(dǎo)致左心室受累為主的 ACM，且攜帶 FLNC 基因突變患者SCD 比例較高，應(yīng)盡早植入 ICD 進(jìn)行預(yù)防。

建議采集 3 代家族史，一級親屬 10~12 歲起，每 1~3 年進(jìn)行臨床評估，包括 12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、影像學(xué)檢查，也可進(jìn)行運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)誘發(fā)心律失常。對于不攜帶家族致病基因、無癥狀、檢查無異常的家庭成員可停止篩查，有癥狀時(shí)應(yīng)再次就診。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院胡盛壽院士團(tuán)隊(duì)于2019 年提出了 ACM 的精準(zhǔn)分型，該研究基于 60 例因終末期 ACM 行心臟移植患者的臨床特征、基因突變類型、CMR 及病理特征，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，將 ACM 分為 4 型，受到國際認(rèn)可，被命名為“阜外分型”。

1型患者為右心室心外膜下彌漫性纖維脂肪替代，可累及左心室后壁，臨床特征為早年發(fā)病，常見室性心律失常、進(jìn)行性右心室擴(kuò)大、心前區(qū)碎裂電位，心血管事件多發(fā)，并在早期接受 ICD 或心臟移植；該型大多攜帶橋粒突變?nèi)?PKP2 、DSG2 和DSC2 ，可稱為“橋粒性心肌病”。

2型患者右心室局限性纖維脂肪浸潤，左心室脂肪少、間質(zhì)纖維化程度有限，但纖維化可擴(kuò)展至左心室全層，致左心室射血分?jǐn)?shù)低于 1 型患者，可為中重度左心室功能障礙、常見室性心律失常，心前區(qū)碎裂電位和低電壓；該型患者大多攜帶非橋粒突變?nèi)鏛MNA 、PLN 、TMEM43 、DES 和 CTNNA3 。

3型患者表現(xiàn)為雙心室受累，左心室的纖維脂肪替代較 2 型患者更為嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重左心室功能障礙、舒張末徑增大，常進(jìn)展至終末期心力衰竭，室性心律失常常見；該型患者可攜帶橋粒突變?nèi)鏒SP 或非橋粒突變?nèi)鏟LN 、CTNNA3 。

4型患者為典型的左心室為主型 ACM，很少或無右心室受累，室性心律失常常見，常進(jìn)展至終末期心力衰竭，患者無已知的基因突變。

4.1 特發(fā)性右心室流出道室性心動(dòng)過速（right ventricular outflow tract ventricular tachycardia, RVOT-VT）

RVOT-VT 患者的 12 導(dǎo)聯(lián)心電圖正常，影像學(xué)檢查正常，程序化心室刺激不能誘發(fā)室性心動(dòng)過速，室性心動(dòng)過速形態(tài)通常單一且呈左束支傳導(dǎo)阻滯（left bundle branch block，LBBB）、電軸向下， 與 ACM 不同。且心內(nèi)膜電壓標(biāo)測呈低電壓區(qū)提示ACM。

4.2 Brugada 綜合征

Brugada 綜合征主要由 SCN5A 基因突變引起，以暈厥、猝死為主要臨床表現(xiàn)，而無心力衰竭，心電圖呈 ST 段特征樣抬高、右束支傳導(dǎo)阻滯（right bundle branch block，RBBB）、電軸左偏，抗心律失常藥物調(diào)節(jié)等方面均與 ARVC 有顯著差異。

4.3 先天性心臟病

先天性心臟病可繼發(fā)容量超負(fù)荷導(dǎo)致心臟重構(gòu)，包括整體右心室擴(kuò)張和功能障礙，如房間隔缺損、埃布斯坦綜合征（Ebstein syndrome）、冠狀動(dòng)脈瘺（至冠狀竇 / 右心房 / 右心室）、心室動(dòng)脈瘤 / 憩室等，影像學(xué)檢查可以幫助鑒別。

4.4 左心室受累的 ACM

左心室受累的 ACM 需與擴(kuò)張型心肌病、遺傳性神經(jīng)肌肉疾病中的心臟受累、心肌炎、結(jié)節(jié)病、南美錐蟲病等進(jìn)行鑒別。病史、家族史、CMR 釓延遲增強(qiáng)分布特點(diǎn)、左心室收縮功能障礙的嚴(yán)重程度、分子遺傳學(xué)檢測或 EMB 可以幫助鑒別。

ACM 主要的治療目標(biāo)包括：①降低死亡率，包括心律失常性 SCD 或心力衰竭導(dǎo)致的死亡；②減緩心力衰竭的進(jìn)展；③減少心悸、室性心動(dòng)過速再發(fā)、ICD 放電以改善癥狀，提高生活質(zhì)量。治療方法包括生活方式改善、藥物治療、導(dǎo)管消融、植入 ICD和心臟移植。

5.1 植入 ICD

ACM人群發(fā)生惡性心律失常和SCD的風(fēng)險(xiǎn)較高，一旦患者確診為 ACM，均需根據(jù)患者可能發(fā)生 SCD 的危險(xiǎn)程度來決定是否植入 ICD。目前指南推薦的 ICD 植入指征包括：①有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、持續(xù)性室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)的患者應(yīng)植入（Ⅰ類推薦）；②無論有無心律失常，有右心室、左心室或雙心室嚴(yán)重收縮功能障礙的患者應(yīng)植入（Ⅰ類推薦）；③血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、有持續(xù)性室性心動(dòng)過速的患者可考慮植入 （Ⅱ a 類推薦）；④合并 3 項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素，或 2 項(xiàng)主要和 2 項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素，或 1 項(xiàng)主要和 4 項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素，可考慮植入（Ⅱ a 類推薦）；⑤合并 2 項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素，或 1 項(xiàng)主要和 2 項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素，或 4 項(xiàng)次要危險(xiǎn)因素（Ⅱ b 類推薦）。上述主要危險(xiǎn)因素包括非持續(xù)性室性心動(dòng)過速、電生理檢查可誘發(fā)室性心動(dòng)過速、左心室射血分?jǐn)?shù)≤ 49%，次要危險(xiǎn)因素包括男性、室性期前收縮＞ 1000 次 /24 h、右心室功能不全、先證者、攜帶≥ 2 種 ACM 相關(guān)突變基因。然而，另一方面，需警惕 ICD 在 ARVC 患者中，由于右心室薄而出現(xiàn)導(dǎo)線穿孔，以及纖維脂肪替代進(jìn)展而導(dǎo)致的感知不良。

5.2 限制運(yùn)動(dòng)

建議 ACM 患者不參加競技性或高強(qiáng)度耐力運(yùn)動(dòng)，因其可能加速 ACM 疾病進(jìn)展，誘發(fā)致命性室性心律失常。

5.3 藥物治療

藥物治療主要包括：①抗心力衰竭治療：可使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑，可考慮使用硝酸酯類藥物降低右心前負(fù)荷；②抗心律失常治療：β 受體阻滯劑、胺碘酮或索他洛爾可控制室性心律失常、減少 ICD 的不適當(dāng)放電。若仍有癥狀，且右心室、左心室功能保留，可考慮氟卡尼聯(lián)合 β 受體阻滯劑；

5.4 導(dǎo)管消融

對反復(fù)發(fā)生的有癥狀的持續(xù)單形性室性心動(dòng)過速，若胺碘酮無效或不耐受，行導(dǎo)管射頻消融可減少室性心動(dòng)過速發(fā)作及減少 ICD 放電，可行心外膜室性心動(dòng)過速消融術(shù)。目前研究表明，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開展心內(nèi)膜和心外膜聯(lián)合消融，進(jìn)行廣泛心內(nèi)膜、心外膜基質(zhì)修飾，可減少室性心律失常。藥物難治性、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、單形性室性心動(dòng)過速且未植入ICD的患者，導(dǎo)管消融術(shù)可作為首選治療方法。

5.5 心臟移植

心臟移植是終末期難治性 ACM 患者的最后出路，是目前對于難治性心力衰竭或經(jīng) ICD 和導(dǎo)管消融治療仍發(fā)作致命性室性心律失常的最終解決辦法，但心臟供體供不應(yīng)求，使得心臟移植在臨床的廣泛開展受到限制。

6 小結(jié)

ACM 的診斷和治療流程總結(jié)見圖 4?？傊?，在臨床診療中需及時(shí)考慮到 ACM 的可能性，作出正確診斷；合理進(jìn)行基因檢測，以對 ACM 進(jìn)行診斷及危險(xiǎn)分層，并對 ACM 患者親屬進(jìn)行篩查；強(qiáng)調(diào)限制運(yùn)動(dòng)的重要性；同時(shí)合理調(diào)整藥物治療、導(dǎo)管消融等治療手段緩解患者癥狀；根據(jù)發(fā)生 SCD 的危險(xiǎn)分層來評價(jià) ICD 植入指征以改善預(yù)后至關(guān)重要。

基金項(xiàng)目：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究基金（2020-I2M-C&T-A-006）

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院“雙一流”臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)子項(xiàng)目（2019-XK04-02）

作者單位：100037 北京市 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 1. 心肌病病區(qū)；2.心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3. 病理科