【郭繼鴻教授心電系列之一百十五】

思想年代 2021-04-07

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2019 HRS關(guān)于致心律失常性心肌病評估、危險分層及管理專家共識的解讀

郭繼鴻

北京大學(xué)人民醫(yī)院

臨床心臟病醫(yī)生早已熟知致心律失常性右室心肌?。ˋRVC/D），這是已故的法國心臟病大師Fontain發(fā)現(xiàn)并提出的一種原發(fā)性心肌病，這使原發(fā)性心肌病從原來的三型：限制型、擴(kuò)張型、肥厚型變成了五型，增加了致心律失常性右室心肌病和分類不明的心肌病。

現(xiàn)已明確，致心律失常性心肌病不僅發(fā)生在右室，使右室心肌發(fā)生進(jìn)行性纖維化和脂肪化，進(jìn)而引起各種心律失常。該心肌病變還可發(fā)生在左室，形成致心律失常性左室心肌病（ALVC）。

而2019年HRS發(fā)表了更加廣義的致心律失常性心肌病的專家共識，全面闡述了ACM（致心律失常性心肌病）的概念、診斷與治療。

這個專家共識文件龐大、篇幅較長，涉及到基因?qū)W發(fā)病與診斷內(nèi)容很多。受到篇幅限制，我們在解讀與編譯該專家共識中，做了一定的取舍，選取了與臨床更為靠近的內(nèi)容基本。我們希望：通過剛剛發(fā)表的這一共識的學(xué)習(xí)，能使我們更全面理解和掌握這一廣義的ACM。

一、致心律失常性心肌病概述

致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM）是指不能用缺血、高血壓或瓣膜性心臟病解釋的一種引發(fā)心律失常的心肌異常。其臨床表現(xiàn)為心律失常與心功不全的相關(guān)癥狀同時存在（心律失常包括心房顫動（房顫）、傳導(dǎo)疾病和（或）右室和（或）左室心律失常）。

病因可能是全身疾病的一部分（如結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性），單純心臟異常（如心肌炎），感染（南美錐蟲?。?，或為遺傳性（如橋粒、核纖層蛋白A/C、受磷蛋白變異）而伴有特別表型。離子通道病也可以引起ACM。

ACM的顯著特征是臨床記錄到、或有癥狀的心律失常。其表型可與其它心肌?。ㄌ貏e是擴(kuò)張型心肌病）有重疊，而心律失常與中等到嚴(yán)重心室擴(kuò)張或收縮功能受損相關(guān)。對于所有遺傳性心血管疾病，其表型發(fā)展的機(jī)制依賴于最終共同的蛋白質(zhì)路徑。

例如，擴(kuò)張型心肌病通常由編碼結(jié)構(gòu)性蛋白：如細(xì)胞骨架及肌小節(jié)蛋白的基因變異所致，進(jìn)而表現(xiàn)為心力衰竭的特征。心律失常最常見于編碼離子通道的基因變異，也見于擴(kuò)張型心肌病或其它心肌病晚期。“最終通路”可通過蛋白－蛋白結(jié)合作為重疊路徑而相互作用，可表現(xiàn)為復(fù)雜的表型，如擴(kuò)張型心肌病伴顯著的心律失常。盡管ACM也能與肥厚型心肌病、限制型心肌病或左室致密化不全相重疊。肌鈣蛋白T變異，與其它肌節(jié)性致病基因不同，盡管左室肥厚輕微、甚至沒有肥厚，但可表現(xiàn)為心臟停搏或猝死，而肌鈣蛋白I變異可能導(dǎo)致一種限制型表型，臨床表現(xiàn)為房顫。

對于成人和兒童ACM的評估和管理要考慮遺傳性和非遺傳性原因，對心電圖和結(jié)構(gòu)異常以及心律失常風(fēng)險進(jìn)行評價。家系評估應(yīng)包括3代家系分析，重點是早發(fā)的心血管事件（如猝死、心衰）以及相關(guān)的心臟性（如心律失常、傳導(dǎo)疾?。┖头切呐K性（如骨骼肌病變、腎功能衰竭、聽覺/視覺缺陷）表型。

致心律失常性右室心肌病（ARVC）是最具特征的一種ACM，主要累及右室而伴左束支阻滯型室速，右室心肌被纖維或脂肪替代，與主要累及左室的心臟病和其他ACM有明顯區(qū)別。

在ARVC中常染色體顯性遺傳占主導(dǎo)地位，大多數(shù)患者為一種或多種編碼橋粒蛋白的基因有致病性變異。因而橋粒功能異常是ARVC的最終共同路徑；因此ARVC是一種橋粒疾病或橋粒病。

當(dāng)然也有導(dǎo)致“典型”ARVC的致病基因并不編碼橋粒蛋白，這種情況時多數(shù)突變基因編碼的蛋白或者是橋粒蛋白的結(jié)合配體，或者是橋粒蛋白功能異常干擾了蛋白質(zhì)的功能或相反，如離子通道功能異常干擾了橋粒功能。新近發(fā)現(xiàn)閏盤可作為一個整體被累及。

有左束支阻滯型室速的ARVC的特異表型常使人們忽略多數(shù)ARVC患者存在左室受累，應(yīng)用心臟磁共振成像（MRI）可證實為雙室ACM。隨著對橋粒致病性變異的認(rèn)識，人們已認(rèn)識明顯左室心律失常和結(jié)構(gòu)異常為主要表現(xiàn)的個體及家族，同樣還有非橋粒性心律失常失常相關(guān)變異患者主要以左室（但也有右室）或雙心室為主的ACM表型。

“致心律失常性左室心肌?。ˋLVC）”是與ARVC顯著不同的左室ACM。不同變異如橋?？梢鸩煌硇停谶z傳和獲得性ACM中ARVC和ALVC存在顯著的區(qū)別，是病因決定了表型。

“最終通路”假說，是指有相似表型而遺傳異質(zhì)性的遺傳性心血管疾病的發(fā)生是因編碼相似功能的基因或與共同路徑瀑布的蛋白基因異常所致，就ARVC來說，最終共同路徑似乎是橋粒和閏盤的功能異常。

二、致心律失常性心肌病的診斷與治療

（一）致心律失常性心肌病的診斷

患者很少在青春期前出現(xiàn)ACM的臨床表現(xiàn)進(jìn)而對遺傳病因進(jìn)行診斷。其診斷靠臨床高度懷疑并結(jié)合診斷性檢測。有以下情況下應(yīng)考慮ARVC：患者有運動相關(guān)的心悸或暈厥；心臟驟停的幸存者，沒有其它心臟病左束支阻滯型的頻發(fā)性室早（＞500/24hr）或室速。懷疑但沒有達(dá)到ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)系統(tǒng)評估有無其它遺傳性或非遺傳性ACM，高度懷疑時可重復(fù)評估。

（二）評價

除外獲得性心肌病，對ARVC和ALVC的診斷和管理的根本原則后相似。單獨或主要右室心律失常伴結(jié)構(gòu)異常的遺傳病因最常見與橋?；蜃儺愑嘘P(guān)。左室起源的心律失常伴結(jié)構(gòu)疾患的遺傳病因通常表現(xiàn)為心臟（如傳導(dǎo)疾病、房顫）或全身性（如肌營養(yǎng)不良、脂質(zhì)營養(yǎng)不良）表型。家族評估集中于心律失常及相關(guān)表型。

在左室或雙室心律失常伴左室擴(kuò)張或功能受損的患者中已報道數(shù)種ALVC致病基因變異（如PLN、FLNC、LMNA、SCN5A）。在ACM中，先證者或家族成員的臨床表現(xiàn)通常是心律失常而不是心衰，盡管在疾病進(jìn)展期兩者都存在。

對可疑ACM患者的最初評估包括病史、體檢、家族史、12導(dǎo)心電圖、超聲心動圖、動態(tài)心電圖以及心臟MRI等檢查。大多數(shù)懷疑ACM的患者表現(xiàn)為心律失常，可通過無創(chuàng)影像學(xué)和心電圖評估。最初檢查不能診斷時，可加做的檢查包括信號平均心電圖、運動心電圖、異丙腎藥物實驗、心內(nèi)膜心肌活檢及心電生理檢查。

ALVC的診斷依賴于先證者或家族成員有單獨或主要為左室起源的心肌?。ㄈ缧穆墒С＃?，而并非由缺血性、瓣膜性或高血壓性心臟病引起。通過超聲心動圖和心臟MRI確定的左室功能受損或結(jié)構(gòu)異常可以缺如、輕度或重度。通常心律失常是疾病的早期表現(xiàn)。

在疾病早期右室擴(kuò)張或節(jié)段擴(kuò)張輕微時ARVC的診斷難以確定，不易與正常心臟鑒別。1994年特別工作組發(fā)表的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷需要結(jié)合主要和次要標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。這些標(biāo)準(zhǔn)中排除了左室疾病。2010年，對特別工作組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，包含了左室疾病并增加了心臟MRI檢查可用于診斷。兒科患者ARVC的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有待確定，因為該病在兒童中不常見。

（三）家族史

包括至少3代的詳盡家族史以及親屬的臨床評估在ACM的診斷性評估中十分重要。在懷疑ACM時，關(guān)注不明原因的早亡、心律失常、傳導(dǎo)疾病能有助于家族疾病的識別。非心臟表型的存在也能給遺傳性或非遺傳性病因的相關(guān)診斷提供線索。

對可疑ACM的患者，12導(dǎo)心電圖是重要的。＞85％ ARVC患者至少會有一項ARVC特征性心電圖，而心電圖正常者可達(dá)12％。

ARVC是一種進(jìn)展性疾病，隨著疾病的進(jìn)展心電圖可呈動態(tài)改變。隨時間而變化，心電圖可能S波升肢進(jìn)一步延遲、QRS波時限增加、出現(xiàn)束支阻滯及胸前導(dǎo)聯(lián)T波倒置等。

（四）心電圖特征

1. 復(fù)極異常

因研究人群不同，V1~V3導(dǎo)聯(lián)T波倒置的發(fā)生率從19％到67％不等。小于14歲（“幼稚型”）的患者更見于運動員。大于14歲的患者中T波倒置相當(dāng)特異，是ARVC一項主要診斷指標(biāo)。在大于14歲的患者中，V1~V4導(dǎo)聯(lián)T波倒置伴完全性右束支阻滯是ARVC的一個次要診斷標(biāo)準(zhǔn)（圖1）。ARVC患者存在側(cè)壁和（或）下壁導(dǎo)聯(lián)T波倒置提示左室受累。

2. 除極和傳導(dǎo)異常

（1）Epsilon波

Epsilon波系V1~V3導(dǎo)聯(lián)QRS波終末與T波起點之間可重復(fù)的低振幅偏折波（圖1），其為右室內(nèi)延遲傳導(dǎo)形成。歐洲和美國登記的Epsilon波的發(fā)生率從0.9％到2.5％不等。有Epsilon波的ARVC患者電解剖標(biāo)測可顯示其與右室基底節(jié)段（環(huán)三尖瓣區(qū)域）心外膜激動時間一致。Epsilon波系局部大面積心內(nèi)膜和心外膜瘢痕引起的嚴(yán)重傳導(dǎo)延遲有關(guān)。但其反映短期心律失常風(fēng)險的意義有限，因為其具有可變性，敏感性和特異性都低，并與心電圖濾波和放大等有關(guān)。

（2）終末激動時限延長

終末激動時限的延長系從S波最低點到全部除極波結(jié)束（圖2）。在無完全性右束支阻滯（CRBBB）的情況下，V1~V3導(dǎo)聯(lián)中任一導(dǎo)聯(lián)終末激動時限≥55ms時診斷。

而且V1~V3導(dǎo)聯(lián)中終末激動時限延長有助于ARVC與右室流出道室速的鑒別。42例ARVC患者中30例確定終末激動時限延長[16]，而27例特發(fā)性右室流出道室速中僅1例延長。有報道7例基因陽性的ARVC家族成員中有4例終末激動時限延長是唯一的心電圖異常表現(xiàn)，提示其有早期識別“有患病風(fēng)險”的作用。

圖2?終末激動時限（terminal activation duration，TAD）

從S波的最低點到整個除極波結(jié)束，無CRBBB時，TAD值≥55ms則為陽性

（3）ARVC之外的ACM心電圖異常

ACM心電圖其他表現(xiàn)的特征性描述不詳細(xì)。12導(dǎo)心電圖異常包括Ⅰ、aVL和V4~V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置；其它復(fù)極異常；全導(dǎo)低電壓；QRS波時限增寬，孤立性左室異位搏動。心電圖完全正常罕見。

核纖層蛋白A/C變異可能與進(jìn)展性傳導(dǎo)疾病有關(guān)（從PR延長到房室阻滯），橋?；蚝褪芰椎鞍鬃儺惏樾碾妶D低電壓，而細(xì)絲蛋白－C變異僅有輕微的復(fù)極改變。與橋粒變異相關(guān)的ARVC相反，在細(xì)絲蛋白－C和結(jié)蛋白相關(guān)的ACM中心電圖異常似乎并非疾病早期標(biāo)志。在與全身性疾病相關(guān)的ACM中，傳導(dǎo)異常常是早期特征（如結(jié)節(jié)病）。

3. 動態(tài)心電圖檢查

診斷ACM時，動態(tài)心電圖監(jiān)測（24至48hr）對特征分析至關(guān)重要。24hr內(nèi)存在＞500個室早是ARVC的一個次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。

一組40例ARVC患者的研究中，平均動態(tài)心電圖監(jiān)測159hr，每24hr的平均室早為1091個，但存在明顯的日變異率，盡管有變異，但24hr負(fù)荷在89.6％的時間內(nèi)是準(zhǔn)確的。

診斷ALVC需要記錄到左室室性心律失常。對ARVC以外的ACM相關(guān)的特征性室速的精確定義或室性異位搏動的頻率有待明確。心律失?？梢詿o癥狀、或與心悸和意識受損有關(guān)。

4. 信號平均心電圖

信號平均心電圖異常是一項次要標(biāo)準(zhǔn)，因敏感性和特異性有限，其應(yīng)用減少。

（五）心臟影像

超聲心動圖和其它無創(chuàng)性影像檢查對評估可疑ACM患者的心臟結(jié)構(gòu)、功能異常及診斷很重要。

對懷疑ACM患者，二維超聲心動圖（UCG）可提供足夠的可視影像，盡管右室成像可能受限，UCG可系統(tǒng)地定性、定量評價心室功能和心腔大小。

心臟MRI可提供容積、心室節(jié)段和整體功能的準(zhǔn)確測量。當(dāng)心臟MRI是禁忌或無法獲得時，可用多排螺旋CT、右室血管造影或放射性核素血管造影術(shù)替代，但目前較少用于評價心室功能。影像學(xué)評價還包括存在右室無運動、運動障礙或室壁瘤、以及右室流出道直徑和右室改變分?jǐn)?shù)的評價。

心臟相關(guān)MRI參數(shù)包括右室整體和局部功能異常以及右室容積。主要標(biāo)準(zhǔn)需要有局部右室壁運動異常以及右室舒張末容積增加（男性≥110 ml/m2；女性≥100 ml/m2）或右室射血分?jǐn)?shù)降低≤40％（敏感性：男性76％，女性68％；特異性：男性90％，女性98％）兩者之一。心臟MRI的次要標(biāo)準(zhǔn)包括右室節(jié)段運動異常伴程度較輕的右室擴(kuò)大（男性≥100 ml/m2；女性≥90 ml/m2）。

2010年ARVC共識對左室受累未提出診斷標(biāo)準(zhǔn)。如果存在則是限于左室心外膜下和中層存在延遲釓增強。左室為主的疾病可能被低估并歸于其它異常。心

臟MRI對ACM患者診斷和危險分層的潛在作用有待充分利用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)左室延遲釓增強是有左室心律失常而心電圖正常的橋粒疾病患者唯一的影像學(xué)異常。總之，心電圖異常和心律失常常是最早表現(xiàn)；而心臟MRI在檢測ARVC早期改變中也很敏感。心臟MRI對非橋粒起源性ACM早期診斷的作用已被認(rèn)可。

目前發(fā)現(xiàn)，臨床有顯著左室心律失常的ACM可能存在左室功能“正常”到嚴(yán)重受損的不同情況。

（六）心電生理檢查

懷疑ARVC或ALVC時不必進(jìn)行心電生理檢查。研究表明，心電生理檢查識別有心臟性猝死和致死性心律失常風(fēng)險的預(yù)測準(zhǔn)確性很低。而ICD電擊在可誘發(fā)和不可誘發(fā)室速/室顫患者中無顯著差異。心電生理檢查在有難治性室性心律失?；颊呖紤]消融或與右室流出道室速鑒別時可能有益。這種情況下，使用高劑量異丙腎上腺素的電生理檢查可能有助于鑒別特發(fā)性室速與ARVC早搏起源。

（七）心內(nèi)膜活檢

活檢有助于識別全身性或炎癥性病因（如結(jié)節(jié)病、心肌炎）所引起的ACM。心內(nèi)膜活檢是有創(chuàng)的，敏感性和特異性差，診斷率低，因此在ARVC初始診斷中極少應(yīng)用。ARVC的特征性組織學(xué)特點是有透壁性纖維脂肪替代右室心肌，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別在于程度不同（殘余心肌細(xì)胞＜60％為主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，60％~75％為次要診斷標(biāo)準(zhǔn)）。

由于心室肌片狀受累和取樣誤差繼發(fā)的假陰性結(jié)果使活檢的診斷意義有限。電解剖學(xué)電壓標(biāo)測通過識別低電壓區(qū)可以提高心內(nèi)膜心肌活檢的檢出率。

（八）基因檢測

1. 基因檢測方法

識別ACM遺傳學(xué)基礎(chǔ)的方法有幾種。通常Sanger測序法可分析單基因，其已被證明是一種識別遺傳性疾病基礎(chǔ)變異的可靠技術(shù)，數(shù)十年來被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。下一代測序（NGS）法可同時對數(shù)種目標(biāo)基因（在一種嵌板上，如心肌病嵌板）進(jìn)行平行測序而花費相對低。其對人類基因組中所有蛋白的編碼基因（外顯子）進(jìn)行測序（全部外顯子測序，WES），甚至對全部DNA核苷酸進(jìn)行測序（全基因組測序，WGS）（表1）。

表1?篩選基因的不同方法

IE＝低效（大量測序昂貴，少量測序便宜）；++＝很高；+＝高；+/－＝中等；－＝低；－－＝很低

2. 變異與基因解釋

正常情況下，人群不同個體的DNA順序不同。即使變異確實位于ACM的易感基因內(nèi)也不是每一個DNA變異都會致病。在這些DNA變異中正確區(qū)分可能有致病性者已成為主要挑戰(zhàn)。

3. 基因檢測在危險分層與管理中的應(yīng)用

一項基因檢測的結(jié)果能否用于危險分層或管理取決基因型與表型之間的已知關(guān)系?？傮w而言，基因型與臨床表型之間因果關(guān)系的證據(jù)有限。

大約3％~6％的患者有超過1種致病性或可能致病性變異引起疾病的表型。具有多種致病性變異介導(dǎo)的ACM患者疾病更嚴(yán)重，表現(xiàn)為疾病的發(fā)作、出現(xiàn)室速的年齡更早（＜20歲，而單個ACM病因性變異的患者35歲發(fā)?。?，一生中心律失常或心臟性猝死的風(fēng)險更高，進(jìn)展為心肌病更早。

（1）橋?；?/strong>

疾病表現(xiàn)達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)最常見于20歲到50歲間。心臟MRI中識別的延遲釓增強最常見于左室心肌病，是疾病表現(xiàn)的最早證據(jù)。

（2）核纖層蛋白A/C（LMNA）

LMNA介導(dǎo)的ACM的心臟表型以房顫和心臟傳導(dǎo)疾病為特征，其可能比室性心律失常和心肌病的出現(xiàn)要早數(shù)十年。LMNA變異在診斷為ARVC或更多雙室及左室為主的患者中被識別。非持續(xù)性室速、在首次臨床接觸時LVEF＜45％、男性、以及非錯義變異已被報道是惡性室性心律失常的危險因素。伴LMNA變異需安裝起搏器的患者常接受ICD治療，對可能致命性快速性心律失常有效。

（九）危險分層與ICD植入

ACM最令人害怕的結(jié)果是心臟性猝死。在一系列心臟性猝死的年輕個體中，ARVC占到20％。ICD可以預(yù)防心臟性猝死，有必要識別有心臟性猝死風(fēng)險的患者，以決定是否ICD治療（詳見表2A、B、C）。

表2?ACM患者ICD治療的推薦（A）

表2?ACM患者ICD治療的推薦（B）

表2?ACM患者ICD治療的推薦（C）

（十）對室性心律失常和心功能不全的管理

1. 給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β阻滯劑和抗心律失常藥物的藥物治療

對ACM患者藥物治療的目的是控制心室的大小和功能，管理充血癥狀以及預(yù)防和治療心律失常。對ACM患者心衰治療包括左心衰竭和右心衰竭。

（1）左心衰竭的藥物治療

ALVC的表型與經(jīng)典的擴(kuò)張型心肌病相重疊，主要影響左室。此時，對有癥狀和無癥狀的左室射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）的治療應(yīng)遵照2013年（2016年更新）的AHA/ACC和ESC的指南。包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑，以及在有選擇的病例中，可用血管擴(kuò)張劑（羥基噻嗪和硝酸異山梨酯）。指南推薦包括新藥：血管緊張素受體－neprilysin抑制劑（纈沙坦/沙庫巴曲），以及竇房結(jié)調(diào)節(jié)劑伊伐布雷定。充血癥狀的治療包括襻利尿劑和容量控制，推薦低鈉飲食。對于竇性心律有癥狀的患者，洋地黃的作用尚有爭議；近期對隨機(jī)洋地黃研究組試驗的回顧分析提示LVEF＜40％（HFrEF）的患者和LVEF40％~50％（射血分?jǐn)?shù)適度的心衰HFmrEF）患者從死亡率和住院率、或單純住院率講，會從洋地黃治療中獲益。此外LVEF下降患者可從心臟再同步治療、左室輔助裝置，以及心臟移植治療中獲益。

（2）右心衰竭的藥物治療（見表3）

表3?推薦的右心衰竭的藥物治療

（3）致心律失常性心肌病中的抗栓治療（見表4）

表4?ACM患者的抗栓治療

（4）心律失常的治療（見表5）

表5?ACM患者心律失常的治療

2. 導(dǎo)管消融的作用（見表6）

目前的科技工藝和技術(shù)提示電解剖標(biāo)測指導(dǎo)下將獲更好的結(jié)果，并已有大的中心常規(guī)做應(yīng)用了。這些方法常規(guī)在更精準(zhǔn)地繪制出疤痕和病變。對這些更不常見的心肌病消融應(yīng)在更大的中心進(jìn)行，后者對每種心肌病不同亞型的特性更有經(jīng)驗，并能提供經(jīng)高度培訓(xùn)的手術(shù)室人員、麻醉師以及外科支持。

ARVC患者的導(dǎo)管消融，并非對基礎(chǔ)的致心律失常基質(zhì)的根治，治療目的是通過減少或消除癥狀性早搏、持續(xù)性心律失常，以及必要的ICD治療而改善生活質(zhì)量，尚無足夠證據(jù)顯示這能影響疾病預(yù)后、預(yù)防猝死或降低死亡率。

表6?ACM患者的消融治療

（十一）防止疾病進(jìn)展

長期以來就認(rèn)識到ARVC患者中運動員比例較高，而且患者心臟性猝死風(fēng)險高。一項對意大利尸檢的綜述顯示競技性體育運動可導(dǎo)致青少年和年輕成人ARVC患者的心臟性猝死增加5倍，而運動前實施篩查可使死亡率明顯下降。

高達(dá)60％的ARVC患者中發(fā)現(xiàn)編碼心臟橋粒基因中的致病性變異。橋粒蛋白異常表達(dá)的鼠類ARVC模型一致顯示運動誘發(fā)或運動惡化的心血管表型。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對運動在ARVC患者及其有患病風(fēng)險的親屬中外顯率、心律失常風(fēng)險和結(jié)構(gòu)性病變進(jìn)程作用的更精確意義的研究。研究表明：①運動與ARVC發(fā)作（外顯）和嚴(yán)重程度之間有劑量依賴的相關(guān)性；②在已確定ARVC患者中，頻繁、高強度或競技性運動與臨床不良后果相關(guān)。

三、疾病機(jī)制

文中圖3顯示了ACM部分發(fā)病機(jī)制。

圖3?致心律失常性心肌病的發(fā)病機(jī)制

心肌細(xì)胞顯示細(xì)胞外矩陣、肌膜、肌節(jié)、細(xì)胞核、以及維持心室功能和心臟節(jié)律的關(guān)鍵蛋白

（一）橋粒缺陷

心臟閏盤是連接相鄰心肌細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)，包括三個主要結(jié)構(gòu)：

①縫隙連接，代謝性及電學(xué)性連接相鄰心肌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)；

②粘附連接，連接相鄰細(xì)胞的肌動蛋白的細(xì)胞骨架；

③橋粒，作用是作為細(xì)胞錨并連接中間絲。

此外，離子通道存在于閏盤中。閏盤蛋白中病理性遺傳變異與心律失常有關(guān)，如Brugada綜合征、ARVC以及其它遺傳決定的ACM。閏盤并非是獨立的，所有閏盤成分通過與多功能的蛋白共同協(xié)作緊密地在一起工作，使得閏盤成為一個整體完成機(jī)械和電學(xué)功能?？p隙連接構(gòu)成一個由圍結(jié)合斑（perinexus，內(nèi)有自由的縫隙連接小體存在）包圍的斑塊；連接體使鈉（NaV）通道、橋粒縫隙連接成為一體；結(jié)合部區(qū)域包括粘附連接和橋粒，也作為粘附連接整體。

此外，過渡連接連接著肌小節(jié)和質(zhì)膜。閏盤保證了啟動整個心臟收縮的電信號迅速傳導(dǎo)并允許心肌細(xì)胞能承受由于心臟跳動所強加的強烈機(jī)械力量。粘附連接、橋粒、縫隙連接和離子通道作為結(jié)合部區(qū)域構(gòu)成一個功能性單位。

除此，縫隙連接和離子通道可能共同產(chǎn)生和傳導(dǎo)動作電位。細(xì)胞與細(xì)胞連接的一些結(jié)構(gòu)成分也可以與其他閏盤蛋白或信號途徑功能如CX43和β連環(huán)鏈蛋白成為一體。蛋白缺陷可能最終不僅導(dǎo)致機(jī)械功能異常（如粘附連接功能障礙）也可導(dǎo)致心律失常。

（二）離子通道缺陷

心臟細(xì)胞是可激動細(xì)胞，能產(chǎn)生并傳導(dǎo)動作電位，電信號進(jìn)而引起心肌細(xì)胞收縮。心臟動作電位是通過離子跨細(xì)胞膜運動而產(chǎn)生，通過除極細(xì)胞從靜息狀態(tài)到激動狀態(tài)，然后通過復(fù)極再恢復(fù)到靜息膜電位。心臟細(xì)胞動作電位的全部時相都是通過幾種電壓依賴的離子通道協(xié)同激活和失活發(fā)生的。

在可收縮的心肌細(xì)胞中，動作電位由鈉離子急劇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)，導(dǎo)致一個內(nèi)向電流（INa）（SCN5A）而使膜電位從靜息狀態(tài)（－90mV）遷移至除極狀態(tài)（+20mV）。這個時相后跟著通過一個外向電流稱為Ito，K+外流，而開始了細(xì)胞復(fù)極。

此后跟隨的是平臺期，通過電壓依賴的L型鈣通道（LTCCs）的內(nèi)向鈣電流（ICaL）與時間依賴性延遲整流外向K+電流（主要有緩慢延遲整流IKs[KCNQ1]和快速延遲整流IKr[KCNH2]）之間平衡，形成一段較短時間膜電位不變。此時，通過L型鈣通道的Ca2+觸發(fā)了肌漿網(wǎng)（SR）通過2型蘭尼堿（ryanodine）受體通道大量釋放存儲的Ca2+，造成細(xì)胞收縮所需要的收縮期細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加。隨著L型鈣離子通道失活，凈外向K+流使細(xì)胞復(fù)極而將膜電位帶回靜息狀態(tài)。Ca2+與K+電流之間的平衡因而決定了動作電位時程?；A(chǔ)的和乙酰膽堿依賴的內(nèi)向整流K+電流（IK1和IKAch）控制最終復(fù)極和決定了靜息膜電位。

然后通過1型Na+/Ca2+交換泵（NCX）Ca2+從細(xì)胞內(nèi)排出，并且通過肌漿網(wǎng)2a型Ca2+－ATP酶攝回肌漿網(wǎng)，因而恢復(fù)低的細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，允許細(xì)胞在舒張期松弛。

起搏細(xì)胞在顯示自律性中與其它細(xì)胞顯著不同，而具有一種由電壓依賴和鈣離子依賴機(jī)制引起的性質(zhì)。前者涉及奇異電流（If）由超極化激活的周期性核苷酸門控的通道，其具有幾個不尋常的性質(zhì)：如在超極化狀態(tài)激活，允許鈉離子和鉀離子通過，受細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的調(diào)節(jié)，以及一個小的單通道電導(dǎo)率。后者包括從肌漿網(wǎng)自動地鈣釋放，其激活I(lǐng)NCX。在完全心房特異性敲除NCX的鼠中無起搏活動已經(jīng)說明鈣依賴機(jī)制的重要作用。兩種機(jī)制導(dǎo)致自動除極而引起膜電位的上升肢。當(dāng)適當(dāng)?shù)碾x子電流被擾亂就會出現(xiàn)以心律失常的表現(xiàn)形式的電學(xué)異常。

編碼電壓門控鈉通道NaV1.5 α亞單位的SCN5A基因負(fù)責(zé)內(nèi)向鈉電流（INa）。這種電流是心肌細(xì)胞中快速除極的主要成分，而形成動作電位的上升肢，其隨后開啟多步驟的興奮－收縮耦聯(lián)瀑式反應(yīng)。這種周期性除極構(gòu)成心臟各腔室同步和節(jié)律性收縮的基礎(chǔ)。

在無致病性基因變異的ACM中SCN5A可能起到一定作用。在ARVC中，當(dāng)識別編碼心臟橋粒的基因致病性變異時，NaV1.5（已被顯示與橋粒蛋白PKP2共同參與）可被破壞而功能異常。PKP2表達(dá)喪失改變了鈉電流（INa）的幅度和動力學(xué)。此外，PKP2的致病性變異與鈉通道病表型相關(guān)，而大部分人類ARVC心臟標(biāo)本檢測到NaV1.5蛋白的免疫活力降低。這些觀察提示在NaV1.5與機(jī)械性連接蛋白之間有一種密切的功能關(guān)系，這進(jìn)一步被NaV1.5粘附連接蛋白N－鈣粘著蛋白共同作用的發(fā)現(xiàn)以及由NaV1.5和N－鈣粘著蛋白聚合物構(gòu)成的“粘著/興奮”結(jié)的存在所支持。Leo－Macias等描述在心肌細(xì)胞中存在粘著/興奮結(jié)并說明①粘附連接N－鈣粘著蛋白作為NaV1.5簇的一個吸引子工作；②在這些簇中NaV1.5是心臟鈉電流的主要決定成分；③NaV1.5聚集成簇有利于其受分子配體調(diào)節(jié)。Te Riele等進(jìn)一步闡明NaV1.5在與細(xì)胞粘著分子的功能性復(fù)合體之中，原發(fā)NaV1.5缺陷能影響N－鈣粘著蛋白的生物學(xué)，導(dǎo)致閏盤中N－鈣粘著蛋白簇的大小縮小和密度降低。

NaV1.5與粘附連接蛋白N－鈣粘著蛋白組成共同體的發(fā)現(xiàn)說明連接/閏盤/橋粒的聯(lián)系并支持鈉通道功能異常可發(fā)生于結(jié)合配體突變中斷（如支持PKP2與心律失常的情況）。對于這種疾病的治療尚未被很好的研究也未標(biāo)準(zhǔn)化。曾有起搏器和ICD用于部分個體，而結(jié)果不同。藥物治療還是令人失望的，對于這些患者尚無特異性藥物治療推薦。

（三）細(xì)胞骨架缺陷

細(xì)胞骨架是細(xì)胞的基本支架，其他亞細(xì)胞成分在其中進(jìn)行空間排列以便細(xì)胞內(nèi)部與外部環(huán)境間有效交流。橫紋肌細(xì)胞的細(xì)胞骨架包括肌原纖維和肌外原纖維部分。心臟細(xì)胞通過閏盤連接在一起使肌肉同步收縮。肌原纖維通過肋節(jié)在Z盤特化的膜內(nèi)陷（T管）而聯(lián)系肌漿網(wǎng)側(cè)面與二分體。在閏盤橋粒和粘附連接機(jī)械連接相鄰的心肌細(xì)胞，而縫隙連接為細(xì)胞間通訊提供離子通道。橋粒連接到中間絲細(xì)胞骨架（由結(jié)蛋白構(gòu)成），而粘附連接錨定在肌動蛋白絲（肌原纖維）。質(zhì)膜前最后的肌小節(jié)邊界被定義為過渡連接。

以心室擴(kuò)張和收縮功能降低為特征的擴(kuò)張型心肌病占非肥厚型心肌病的80％以上。擴(kuò)張型心肌病在人群中的發(fā)病率大約為1/500，1/3以上的患者在疾病最初表現(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)展為嚴(yán)重的心律失常。而年齡增加、男性、心室功能受損是確定的心律失常危險因子，心律失常也出現(xiàn)于無已知危險因子的患者。大約20％~35％的擴(kuò)張型心肌病病例是家族性的。

（四）肌節(jié)缺陷

心臟肌小節(jié)是心肌細(xì)胞基本的收縮單位。肌小節(jié)基因中遺傳性變異是已證實的肥厚型心肌病的病因，在某些情況下，可引起家族性擴(kuò)張型心肌病、左室致密化不全和限制型心肌病。在各種基因型的肥厚型心肌病病例中近50％是由MYBPC3中變異引起，其中大多數(shù)是功能喪失性變異，而30％的是因MYH7中錯義變異所致。肌小節(jié)基因變異導(dǎo)致左室致密化不全病例，盡管最常見于包括另一種心肌病、心臟畸形和（或）射血分?jǐn)?shù)降低等表型，而大多數(shù)病例是由MYH7變異所致。在左室致密化不全個體中還識別了編碼肌節(jié)和Z盤蛋白的其他基因。

（五）線粒體的形式

線粒體性心肌病的表現(xiàn)包括肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病和左室致密化不全等形式，其嚴(yán)重度可以從無癥狀到多系統(tǒng)破壞病變。嚴(yán)重的心臟癥狀包括心臟性猝死、心力衰竭和室性心律失常，這些可以在代謝危象時急性惡化。線粒體危象經(jīng)常由生理應(yīng)激如發(fā)熱性疾病和手術(shù)誘發(fā)，并可伴有急性心力衰竭。大多數(shù)患者有神經(jīng)肌肉癥狀而表現(xiàn)為肌酸激酶水平正?；蜉p度升高，肌電圖正常、神經(jīng)傳導(dǎo)檢測結(jié)果正常。多達(dá)10％的患者被發(fā)現(xiàn)肝臟酶學(xué)水平異常。7％~26％的患者感覺神經(jīng)性聽覺喪失并且隨年齡增加而發(fā)病率增加。

幼兒中，心肌性左室致密化不全的常見原因是線粒體變異。左室致密化不全的特點是顯著的心室肌小梁，左室心腔凹陷延伸到心室心內(nèi)膜表面下深窩，伴或不伴左室功能障礙。在壓力超負(fù)荷的實驗?zāi)Ｐ椭?，衰竭的心臟從氧化脂肪酸（在健康心臟中首先的底物）轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸咸烟莵砩赡芰?，這種代謝的轉(zhuǎn)換與在線粒體生物合成和脂肪酸代謝中涉及的基因下調(diào)有關(guān)，并且由過氧化物酶體增殖物激活受體－α（PRAR－α）及其催化劑——過氧化物酶體增殖物激活受體協(xié)同激活子α（PGC－α）（是線粒體調(diào)節(jié)和生物合成中轉(zhuǎn)錄共激活劑家族成員）的失活所介導(dǎo)。對葡萄糖途徑依賴的增加在短期內(nèi)可能有效地減少氧的消耗；然而隨著時間的延長，氧耗量減少可能通過產(chǎn)生一種能量不足的狀態(tài)而可能使心臟病進(jìn)展。實驗證據(jù)表明脂肪酸量的增加和脂肪酸氧化（FAO）不足的狀態(tài)可與心臟功能障礙有關(guān)。脂肪酸氧化慢性增加（如在糖尿病中觀察到的）以及脂肪酸氧化降低（如在心力衰竭壓力超負(fù)荷模型中所見）均可導(dǎo)致心力衰竭。因此，能量不足可能既是心力衰竭的一個原因也是一個結(jié)果。

線粒體病和心肌病的管理很大程度是支持性的?；颊呖梢詮膰?yán)重的危象狀態(tài)得到明顯的恢復(fù)。藥物策略包括各種飲食補充。經(jīng)典的“線粒體的雞尾酒療法”應(yīng)當(dāng)包括輔酶Q10、肌酸、左旋肉堿、維生素B1、維生素B2、葉酸以及其它抗氧化劑如維生素C及維生素E。研究提示使用抗氧化劑部分改善臨床特征。與此相反，Chinnery等系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)沒有明確證據(jù)支持在線粒體疾病患者中應(yīng)用任何補充治療。

線粒體疾病患者進(jìn)展到危象狀態(tài)，如繼發(fā)于線粒體呼吸鏈功能的急性或亞急性多器官衰竭可由發(fā)熱、疾病、應(yīng)激、藥物或熱而惡化，其死亡率可能很高；因而緊急治療是必要的。危象可與嚴(yán)重的乳酸升高有關(guān)，在危象過程中的心臟并發(fā)癥包括心源性休克、房性及室性心律失常、擴(kuò)張型心肌病以及心臟性猝死。患者常有基礎(chǔ)酸血癥，酸中毒的糾正應(yīng)循序漸進(jìn)。氧化可以通過增加自由基的產(chǎn)生而加劇危象，因此氧分壓需要保持在50~60mmHg。出現(xiàn)發(fā)熱或無法進(jìn)食或飲水的線粒體疾病患者，可以給予維持劑量的含右旋糖的靜脈輸液（首選含有一半生理鹽水的D10），而與血糖水平無關(guān)。應(yīng)定期評估其代謝及容量狀態(tài)。這些患者的心臟并發(fā)癥（包括心力衰竭、緩慢性心律失常和快速性心律失常）的治療應(yīng)當(dāng)遵循針對普通人群的同樣指南。如果在危象時發(fā)現(xiàn)有心功能障礙，應(yīng)當(dāng)連續(xù)檢查超聲心動圖以密切監(jiān)測患者。在由于心肌病而出現(xiàn)重度心力衰竭的特定患者中，可能需要進(jìn)行心臟移植。

Kearns－Sayre綜合征（KSS）是一種線粒體肌病，其特征是上瞼下垂、慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹和視網(wǎng)膜色素沉著異常的臨床三聯(lián)征并伴有心臟傳導(dǎo)缺陷和擴(kuò)張型心肌病，有時需要移植。大約50％的Kearns－Sayre綜合征患者心臟受累，包括復(fù)發(fā)性束支阻滯、分支阻滯以及非特異性室內(nèi)傳導(dǎo)障礙；這些患者中20％的死亡歸因于心臟原因。在一份發(fā)布的指南中，ACC/AHA/HRS通過了當(dāng)心臟阻滯與神經(jīng)肌肉疾病有關(guān)時，在任何解剖水平的三度和高二度房室阻滯都應(yīng)植入起搏器的Ⅰ類推薦（LOE B級）。

（六）嗜酸瘤細(xì)胞心肌病

嬰兒期組織細(xì)胞樣心肌病是一種罕見的但特征鮮明的致心律失常性疾病，其特征是無休止性室速、心臟肥大，并且如果置之不治的話2歲以內(nèi)猝死。文獻(xiàn)已報道的組織細(xì)胞樣心肌病大約有100例；但是，其發(fā)病率可能更高，因為許多組織細(xì)胞樣心肌病可能被誤診為嬰兒猝死綜合征。女性多見，比例約4:1，大多數(shù)病例（90％）發(fā)生在2歲以內(nèi)的女孩，導(dǎo)致難治性室顫或心臟停搏。病變類似組織細(xì)胞樣或顆粒細(xì)胞特征的錯構(gòu)瘤。該病已明確定義為線粒體疾病并影響心臟線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅲ的功能。病因傾向于常染色體隱性遺傳或X－連鎖狀態(tài)。

在組織細(xì)胞樣心肌病患者中的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括位于左心室、心房以及四個心臟瓣膜的心內(nèi)膜表面下多發(fā)的、扁平到圓形、光滑的、黃色結(jié)節(jié)。這些結(jié)節(jié)細(xì)胞中可以觀察到糖原、脂肪和色素，如同淋巴細(xì)胞浸潤液。免疫染色顯示，膜周對肌特異性肌動蛋白具有免疫反應(yīng)性，但對組織細(xì)胞標(biāo)記物S－100蛋白和CD69沒有免疫活性。這些細(xì)胞可能是異常的浦肯野細(xì)胞；但是，不能排除原始的心肌前體。治療心律失?？赡苄枰漕l消融或起搏器植入。已有外科干預(yù)延長生存的報道。

四、其他疾病

（一）浸潤性心肌?。旱矸蹣幼冃?/strong>

心臟淀粉樣變性是指在心肌內(nèi)細(xì)胞外低分子量蛋白質(zhì)沉積，通常發(fā)生在有更廣泛器官受累的情況下。淀粉樣沉積通常由輕鏈或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白兩種蛋白中的一種形成。孤立性心房淀粉樣變性是由于心房利鈉肽沉積通常發(fā)生于老年，而小規(guī)模研究提示其在房顫中的作用。輕鏈淀粉樣變性（amyloidosis，AL）繼發(fā)于原發(fā)性血液惡液質(zhì)（漿細(xì)胞異常增殖并隨之單克隆地過量產(chǎn)生輕鏈）?；熀透杉?xì)胞移植已轉(zhuǎn)變了對輕鏈淀粉樣變性的管理并使其生存率得到很大改善。轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣蛋白是由一種不同的蛋白質(zhì)構(gòu)成，一種錯誤折疊的前白蛋白也將產(chǎn)生淀粉樣蛋白原纖維并在組織中沉積。治療包括肝臟移植（可以延緩疾病進(jìn)展）；治療效果多變，然而重度的多器官受累經(jīng)常妨礙治愈。穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，減少其生成或?qū)⑵湟瞥鍪芾燮鞴俚母碌闹委熌壳罢谘芯恐小?/section>
心臟是以一種浸潤性心肌病的形式受累的，除了由于原發(fā)舒張受限而心力衰竭外，也可見到小血管疾病、傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病以及房性和室性心律失常。對有心臟淀粉樣變性的心臟進(jìn)行組織學(xué)評估有助于了解心律失常的可能機(jī)制。淀粉樣蛋白原纖維浸潤細(xì)胞外矩陣、破壞心肌細(xì)胞的排列并導(dǎo)致心肌纖維化。也可見血管周的淀粉樣蛋白浸潤和心肌細(xì)胞功能受損，血管活性受損可以導(dǎo)致相對的心肌缺血和電傳導(dǎo)異常。這種心臟毒性浸潤情況被猜測是傳導(dǎo)異常、房性和室性心律失常的基礎(chǔ)驅(qū)動因素。盡管廣泛受累并非罕見，眾所周知可伴竇房結(jié)功能障礙，結(jié)下傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病看似是主要的傳導(dǎo)異常，可通過HV間期延長而證明。在部分人群中，這種疾病與猝死風(fēng)險相關(guān)。由于淀粉樣蛋白進(jìn)行性沉積在整個心臟，竇房結(jié)功能障礙和傳導(dǎo)疾病經(jīng)常惡化，而促使考慮安裝永久起搏器。對于那些必需永久起搏的患者，電極的位置需要認(rèn)真考慮，因為與右室起搏不同步可能使左室功能進(jìn)一步下降。目前，沒有研究能提供關(guān)于這個問題的明確指導(dǎo)。
在全身性淀粉樣變性疾病并累及心臟的患者中通常觀察到自主神經(jīng)功能障礙伴直立性先兆暈厥或暈厥，而為了治療癥狀經(jīng)常需要外周血管收縮劑。大多數(shù)心臟性猝死可能與結(jié)下傳導(dǎo)疾病有關(guān)，需要考慮這些患者的病因是明顯的傳導(dǎo)異常。此外，有重度結(jié)下傳導(dǎo)異常的明顯心臟受累可能經(jīng)常被看似正常的QRS波群所掩蓋。通過進(jìn)一步阻滯房室結(jié)傳導(dǎo)，防止生理性代償性心率升高以及直接防止血管收縮，鈣拮抗劑會產(chǎn)生一種惡性并可能致死性聯(lián)合效應(yīng)。
此病中最常見的快速性心律失常是房性心律失常，應(yīng)用房室結(jié)阻滯劑控制心率格外具有挑戰(zhàn)性，因為要面對在廣泛的全身性自主神經(jīng)受損中常見的相對低血壓以及代償性血管反應(yīng)性受損。房室結(jié)消融在頑固的并有癥狀的病例中看似是一種合理的考慮。常需要抗心律失常治療，因為對于左室充盈受限的患者而言保持心房主動收縮是必要的；然而當(dāng)存在廣泛的淀粉樣蛋白浸潤時可能削弱心房收縮。廣泛的基質(zhì)異常（推測與廣泛的淀粉樣蛋白原纖維浸潤有關(guān)）常見，心房顫動消融的結(jié)果欠理想。頻發(fā)早搏伴非持續(xù)性室速的負(fù)荷似乎都不能預(yù)測心臟性猝死。ICD是否改善生存率尚不清楚，在這組患者中進(jìn)行性心衰和無脈性電活動仍然是與心臟性死亡相關(guān)的主題。對于已經(jīng)成功治療輕鏈型淀粉樣變性病的心臟淀粉樣變性患者和等待心臟移植的患者情況可能不同；因此必需有個體化治療方法（見表7）。
心臟淀粉樣變性患者為發(fā)生心腔內(nèi)血栓和血栓栓塞性卒中的高危者；即使沒有房性心律失常也需要認(rèn)真考慮抗凝治療。
表7?心臟淀粉樣病變患者的治療
（二）Brugada綜合征
自從最初臨床對Brugada綜合征進(jìn)行描述以來，一直在有Brugada表型的患者中找尋結(jié)構(gòu)的異常，這始終很難明確證明。對于Brugada綜合征患者簡單的經(jīng)胸超聲心動圖成像通常是正常的，但是這項技術(shù)顯然對相關(guān)心臟區(qū)域（如右室流出道區(qū)域）缺乏成像能力。然而，超聲心動圖研究顯示右室激動延遲，延遲的程度與ST段抬高的程度相關(guān)性好。更高分辨率CT和心臟MRI一直顯示結(jié)構(gòu)異常和心室容積擴(kuò)大，特別是與SCN5A介導(dǎo)的Brugada綜合征患者有關(guān)聯(lián)。結(jié)構(gòu)異常的潛在貢獻(xiàn)帶來對心外膜標(biāo)測和消融的冒險嘗試以及近來對Brugada表型及猝死個體初步病理組織學(xué)數(shù)據(jù)的興趣重新建立。
已進(jìn)行了幾組對Brugada綜合征患者的心內(nèi)膜活檢，得到的結(jié)果比較混亂，從發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤到嚴(yán)重的纖維－脂肪浸潤提示ARVC。Frustaci等檢查了連續(xù)18例有癥狀的Brugada綜合征患者，對其雙心室進(jìn)行了心內(nèi)膜活檢，發(fā)現(xiàn)全部患者都有異常的證據(jù)。在2008年一項后繼研究中病理組織學(xué)顯示是多種多樣的，在21例Brugada綜合征患者中活檢，通過特異性淋巴細(xì)胞改變無法歸類為任何病理類型。近期一項對6例推定為Brugada綜合征相關(guān)的猝死者進(jìn)行尸檢評估其心臟在右室流出道心外膜表面間質(zhì)纖維化以及縫隙連接表達(dá)減少。纖維化和縫隙表達(dá)減少與先前心外膜標(biāo)測研究異常電位的區(qū)域相同。這些觀察與先前觀察到的消融心外膜瘢痕電位可以減輕甚至消除Brugada表型和致命性心律失常。因而，異常的心肌結(jié)構(gòu)和傳導(dǎo)可能至少是導(dǎo)致Brugada綜合征表型發(fā)生的部分原因。
（三）鉀通道：TRMP4等
TRPM4是指瞬時受體電位M型4（transient receptor potential melastatin 4，TRPM4）通道介導(dǎo)一種Ca2+激活的非選擇性陽離子電流（INSCca）。在心臟中，TRPM4通道代表心臟Ca2+激活的瞬時內(nèi)向電流（Iti）在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中起到一種關(guān)鍵作用。在負(fù)性膜電位，TRPM4通道促進(jìn)Na+進(jìn)入細(xì)胞，引起細(xì)胞膜除極。在正性膜電位，TRPM4通道能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)的K+外流，引起細(xì)胞膜復(fù)極。TRPM4活動可能因此降低或增加Ca2+的驅(qū)動力。TRPM4對Ca2+的驅(qū)動力的潛在作用對T細(xì)胞和HL1－鼠心肌細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)Ca2+振蕩的頻率有重要影響。抑制細(xì)胞內(nèi)的TRPM4通道消除Ca2+振蕩導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+時相性濃集。TRPM4在很多種類細(xì)胞中表達(dá)，但是心臟中表達(dá)最豐富，在所有細(xì)胞類型中可能通過影響膜電位參與細(xì)胞內(nèi)Ca2+感知并影響細(xì)胞的興奮性。TRPM4的下調(diào)或上調(diào)產(chǎn)生的影響依賴于細(xì)胞類型和其它離子通道以及交換器及轉(zhuǎn)運子的存在。
4個家族TRPM4基因變異的顯性遺傳被顯示與心臟束支異常Ⅰ型進(jìn)行性家族性心臟阻滯（PFHB1）、孤立性心臟傳導(dǎo)疾?。↖CCD）、房室阻滯，右束支阻滯、心動過緩及Brugada綜合征有關(guān)。
攜帶PFHB1和ICCD變異的TRPM4通道表現(xiàn)為一種顯性的功能增強表型，與生物物理學(xué)性質(zhì)改變無關(guān)而與TRPM4電流增加有關(guān)。
Daumy等報道了對95例無親屬關(guān)系的進(jìn)行性傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病患者的遺傳學(xué)篩查，識別了13位有病理性TRPM4基因變異的個體。在一個4代的家族中發(fā)現(xiàn)了一個變異；系統(tǒng)性家族篩查顯示有96位家族成員，其中57位成員被納入研究。12例患者被診斷為傳導(dǎo)障礙，其中6例（50％）植入了起搏器。12位患者中10例表現(xiàn)為右束支阻滯，其中8例顯示有左前分支阻滯。功能性及生物化學(xué)分析表明這種變異——TRPM4－p.I376T，導(dǎo)致電流密度增加伴有細(xì)胞表面TRPM4通道表達(dá)增加。在一個家族成員中也發(fā)現(xiàn)有左室致密化不全。受累的患者年齡為34±25歲；而嬰兒、兒童和青少年也受累。關(guān)于左室致密化不全患者，除了其在嬰兒期被診斷為左室致密化不全、右束支阻滯、左前分支阻滯以及植入過一個起搏器外，幾乎沒有提供信息。
Saito等也在心室致密化不全及心臟傳導(dǎo)疾病的患者中識別了一個TRPM4致病性變異，因而進(jìn)一步擴(kuò)展了TRPM4異常在ACM中的作用。對心肌病的管理也需要被考慮在內(nèi)，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療。
（四）左室致密化不全
左室致密化不全是一種以左室內(nèi)過度的、獨特的肌小梁形成為特征的遺傳疾病，是在心臟發(fā)育的最后階段由于發(fā)育受阻及故障心臟不完全地形成致密的心肌而出現(xiàn)的。至少30％~50％的患者出現(xiàn)基因遺傳性并且認(rèn)為每7000例活產(chǎn)中大約有1例。左室致密化不全的特點是左室內(nèi)心肌呈海棉形態(tài)的外觀，伴異常肌小梁形成通常在左室心尖部、中側(cè)壁及下部最明顯。右室也可以受累，導(dǎo)致右室致密化不全或雙室致密化不全。左室心肌由不同的2層（致密層和致密化不全層）構(gòu)成，同時伴有顯著的肌小梁形成和肌小梁間的隱窩。心尖致密層變薄也很有代表性。這些特征可能伴隨有正常的心腔大小、室壁厚度及功能，左室擴(kuò)張或肥厚，收縮和（或）舒張功能障礙，心房擴(kuò)大，各種形式的先天性心臟病或心律失常。
因此，致密化不全心肌是表型各異并可以分成9種不同型，包括最良性型（左室大小、厚度及收縮和舒張功能正常，無相關(guān)的早發(fā)心律失常）、右室型、雙室型、擴(kuò)張型心肌病型、肥厚型心肌病型、限制型心肌病型、混合型（肥厚型心肌病合并擴(kuò)張型心肌病或擴(kuò)張型心肌病合并限制型心肌?。⑾忍煨孕呐K病型及致心律失常型。更嚴(yán)重的表型最常見于兒童，特別是小于1歲的幼兒。高分辨率的心臟影像如心臟MRI，提高了發(fā)現(xiàn)最良性型的能力。
在美國以人群為基礎(chǔ)的心臟MRI研究中，43％的無心臟病或高血壓的參與者中至少有一個左室心肌節(jié)段觀察到局灶性左室致密化不全，在這個人群中6％有2個節(jié)段受累。在來自英國的一個人群隊列心臟MRI研究復(fù)制了這些發(fā)現(xiàn)，其14.8％的個體達(dá)到至少1項左室致密化不全的標(biāo)準(zhǔn)，而4.4％達(dá)到最特異的標(biāo)準(zhǔn)。左室致密化不全的心肌可以出乎意料地從一種形式變化為另一種形式（“波動形表現(xiàn)型”）。盡管許多患者是無癥狀的，左心衰竭或右心衰竭經(jīng)常發(fā)生并導(dǎo)致心力衰竭癥狀（可以是運動誘發(fā)的或靜息時持續(xù)性的）。進(jìn)行長期治療的患者有時表現(xiàn)為急性失代償性心力衰竭。其它致命性危險包括室性心律失常及房室阻滯（臨床表現(xiàn)為暈厥或猝死）。通常在某些患者中節(jié)律異常出現(xiàn)在早期表現(xiàn)中，最常在初次診斷時就被觀察到，符合ACM。
左室致密化不全發(fā)生于新生兒、幼童、青少年及成年，報道的最壞預(yù)后在嬰兒和處于生命中第3個和第4個十年內(nèi)的那些人中觀察到的。在一些家族中，受累的親屬中觀察到一致的左室致密化不全的表型；然而，相當(dāng)常見的是有左室致密化不全特征的個體被發(fā)現(xiàn)所在的家族中其他受累的親屬曾被診斷為典型的肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、限制型心肌病或ACM。
導(dǎo)致致密化不全心肌病所涉及的大約有15個基因的變異，包括有編碼橋粒（橋粒斑蛋白和斑菲蛋白－2）、細(xì)胞骨架、肌節(jié)（最常見）以及離子通道蛋白的基因。被破壞的線粒體功能及代謝異常也有致病作用。在那些收縮功能障礙的患者中，治療集中在改善效能及降低壓力。在認(rèn)為必要和適當(dāng)?shù)臅r候心律失常治療和植入ICD預(yù)防猝死是治療的主要手段。在兒童或成人中左室致密化不全可能與惡性病程相關(guān)，而缺乏危險分層。左室致密化不全患者與心律失常相關(guān)，無論伴或不伴收縮或舒張性功能障礙都應(yīng)當(dāng)避免耐力鍛煉和競技性運動。
1. 診斷方法與標(biāo)準(zhǔn)
（1）無創(chuàng)影像學(xué)檢查
超聲心動圖是首選的診斷性影像技術(shù)（表8），最近心臟MRI成為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。超聲心動圖和心臟MRI的典型診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依靠致密化不全與致密層的厚度比，通過彩色多普勒超聲心動圖證實填充自左室腔的肌小梁隱窩，以及診斷致密化不全的過度肌小梁形成的節(jié)段定位。心臟MRI識別延遲釓增強的存在和程度的能力作為心肌纖維化的替代標(biāo)識也被用于確定左室瘢痕（這明顯與心電圖異常和快速性心律失常相關(guān)）及左室功能障礙。在用心臟MRI評估的左室致密化不全患者中左室肌小梁形成的程度沒有達(dá)到和超過左室擴(kuò)張、左室收縮功能異常以及存在延遲釓增強的預(yù)后作用。
表8?左室致密化不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)
?（2）心電圖
在左室致密化不全中，正常的心電圖結(jié)果很罕見，80％~90％心電圖是異常的。嬰兒和幼童通常電壓過高，前側(cè)壁顯著。這些個體，特別是那些兒童早期表現(xiàn)為左室致密化不全的患者，可能也合并有預(yù)激。在左室致密化不全中，心律失常（包括室上性心動過速、室速及房顫/房撲）是常見并且危險的并發(fā)癥。也會出現(xiàn)傳導(dǎo)系統(tǒng)異常。Bhatia等進(jìn)行了系統(tǒng)回顧在左室致密化不全患者中最常見的心律失常是室速和房顫，室速的發(fā)生率接近40％，而55％以上左室致密化不全相關(guān)的死亡是由心臟性猝死導(dǎo)致的。Brescia等報道了對242例單純患者左室致密化不全的兒童評估，特別提到31例（12.8％）死亡，150例（62％）表現(xiàn)為或發(fā)展為心功能障礙，以及13例（5.4％）進(jìn)行了移植。存在心功能障礙與死亡率強相關(guān)。在87％的患者中觀察到心電圖異常，最常出現(xiàn)是心室肥大和復(fù)極異常。復(fù)極異常與死亡率增加相關(guān)。80例（33.1％）兒童有心律失常，那些有心律失常的死亡率增加，42例（17.4％）有室速，5例心臟性猝死被復(fù)蘇。在這個人群中總計15例（6.2％）心臟性猝死，其中14例猝死患者有異常的心臟大小或心功能障礙以及早期發(fā)作的心律失常。在左室致密化不全兒童中死亡率與心律失常的發(fā)生強相關(guān)，心功能障礙或室性心律失常與死亡率增加相關(guān)。
2. 治療
根據(jù)ACC/AHA關(guān)于對心律異常以裝置為基礎(chǔ)的治療指南，有足夠多的觀察數(shù)據(jù)顯示ICD植入作為降低猝死風(fēng)險的策略可能是對左室致密化不全患者進(jìn)行一級預(yù)防的合理的臨床策略。ICD植入應(yīng)當(dāng)遵循一級預(yù)防和二級預(yù)防的總體指南。有左室收縮功能中度降低的左室致密化不全患者更可能有一級預(yù)防性ICD植入指征。
五、結(jié)束語
??通過2019年HRS的致心律失常性心肌病（ACM）專家共識及解讀，使我們從原有的、狹義的ARVC（致心律失常性右室心肌?。└拍顢U(kuò)展的當(dāng)今廣義的ACM概念。這是一種原發(fā)性心肌病，因各種原因引起的心肌病變最終導(dǎo)致了臨床的心律失常與心功能障礙。
??讀者可以看出，目前對ACM的研究尚處于起始，現(xiàn)有的各種證據(jù)與資料十分有限，因而需要我們拭目以待更多的研究結(jié)果與資料的積累和涌現(xiàn)。此外，本共識的內(nèi)容涉及到很多現(xiàn)代心臟病的診斷新技術(shù)、新方法、新理念，這些對每位同道都有著重要的學(xué)習(xí)與補益作用。
郭繼鴻?王立群北大人民醫(yī)院