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經(jīng)歷多年的失望之后，基因治療研究迎來了一次復(fù)興，幾項(xiàng)備受矚目的藥物獲得批準(zhǔn)，一系列針對(duì)致命性遺傳疾?。òㄧ牋罴?xì)胞病和一些血癌）的臨床試驗(yàn)獲得了令人興奮的結(jié)果。同時(shí)，研究人員在努力研究如何應(yīng)對(duì)令人擔(dān)憂的問題——患者對(duì)基因治療的免疫反應(yīng)以及治療產(chǎn)生的危險(xiǎn)副作用。長(zhǎng)期以來，安全性一直是基因治療研究的首要問題，尤其是在一名基因治療試驗(yàn)參與者死亡，以及在世紀(jì)之交發(fā)現(xiàn)與基因治療相關(guān)的癌癥后，研究人員關(guān)閉了臨床試驗(yàn)，并導(dǎo)致投資者退出了這一新興領(lǐng)域。但在過去十年里，這一領(lǐng)域再次恢復(fù)生機(jī)，世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種基因療法，用于治療癌癥、失明和代謝紊亂等疾病。長(zhǎng)期以來，研究人員一直對(duì)免疫反應(yīng)如何降低基因治療的效果持謹(jǐn)慎態(tài)度。治療通常依靠病毒將基因轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中，但如果受體已經(jīng)有針對(duì)該病毒的抗體，免疫反應(yīng)可能會(huì)阻礙治療。因此，基因治療臨床試驗(yàn)的參與者往往僅限于尚未產(chǎn)生此類抗體的患者。在大多數(shù)基因治療研究中，基因由幾種腺相關(guān)病毒（adeno-associated viruse, AAV）中的一種攜帶，AAV是一組小病毒，已在該領(lǐng)域研究了近40年。賓夕法尼亞州費(fèi)城兒童醫(yī)院的血液學(xué)研究員Denise Sabatino說，成千上萬的患者已經(jīng)接受了基于AAV的基因治療。美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的一些基因療法也依賴于這些病毒，包括用于治療脊髓性肌萎縮癥的Zolgensma和治療一種可能導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良的Luxturna。AAV載體也被用于基因編輯療法的臨床試驗(yàn)，包括基于CRISPR-Cas9系統(tǒng)的基因編輯療法。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)研究AAV載體的計(jì)劃，希望培養(yǎng)一條基因治療管道，在該管道中，開發(fā)者可以簡(jiǎn)單地將新的治療基因交換到病毒基因組中，以治療特定疾病，而無需進(jìn)行大型臨床試驗(yàn)以確定安全性。當(dāng)涉及罕見遺傳性疾病的治療時(shí)，開展大型臨床試驗(yàn)尤其困難。但是，隨著研究人員努力治療更多疾病并提高其治療的有效性，“這已經(jīng)成為AAV基因治療中一個(gè)真正的現(xiàn)實(shí)問題”，基因治療研究員兼費(fèi)城Spark Therapeutics聯(lián)合創(chuàng)始人Fraser Wright說，“隨著受試者AAV劑量的增加，我們看到了越來越多的嚴(yán)重不良事件。”Wright說，過去人們主要擔(dān)心的是，針對(duì)AAV或其攜帶物的抗體會(huì)阻止基因治療發(fā)揮作用，或排除給予多次劑量的可能性。但最近，研究人員已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，抗體可以刺激炎癥分子的產(chǎn)生，激活細(xì)胞死亡途徑，并觸發(fā)殺傷性T細(xì)胞的產(chǎn)生，這些殺傷性T細(xì)胞可以靶向含AAV的細(xì)胞進(jìn)行破壞。研究人員正在從不同角度應(yīng)對(duì)這種炎癥。有些研究者正在尋找AAV替代品， 例如NIH的體細(xì)胞基因組編輯計(jì)劃正在研究病毒和非病毒載體。哈佛大學(xué)懷斯生物靈感工程研究所的病毒免疫學(xué)家Ying Kai Chan正試圖設(shè)計(jì)更安全的AAV載體。他說，當(dāng)研究人員使用更多的AAV時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，可能需要開發(fā)使用更少病毒的更有效療法。而另外一些研究者正試圖“人源化”AAV基因組，使其不太可能激活免疫途徑。例如，在人類中，當(dāng)DNA堿基C在基因組序列中與堿基G直接連接時(shí)，它通常攜帶一個(gè)名為甲基的化學(xué)基團(tuán)。AAV中不含甲基的CG組合占比較高。研究數(shù)據(jù)表明，增加富含CG區(qū)域的甲基化會(huì)降低促炎細(xì)胞因子的激活。但是，有一個(gè)潛在的平衡：如果甲基化過度，也可能抑制基因表達(dá)，包括AAV攜帶的治療基因的表達(dá)。其他研究者正在研究抑制有害免疫反應(yīng)的方法?；蛑委熗ǔＥc免疫抑制劑（如類固醇）一起使用，但有人擔(dān)心，這種治療有時(shí)會(huì)無效，并可能使受試者易受感染。在意大利圣拉斐爾Telethon基因治療研究所研究干細(xì)胞的Anastasia Conti稱，一種名為anakinra的藥物可以減少由基因編輯引發(fā)的炎癥。該藥物還可能通過減少衰老的造血干細(xì)胞數(shù)量來增強(qiáng)基因編輯治療的效力。在馬薩諸塞州的Selecta Biosciences公司，研究人員正在開發(fā)一種納米顆粒，它被設(shè)計(jì)成可以被免疫細(xì)胞吸收，并與雷帕霉素偶聯(lián)，雷帕霉素常用于器官移植后抑制免疫系統(tǒng)。該公司首席科學(xué)官Kei Kishimoto說，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，研究小組發(fā)現(xiàn)，每月三次的納米顆粒注射可以阻止抗體對(duì)AAV蛋白殼的攻擊。研究人員測(cè)試了一種抑制免疫調(diào)節(jié)因子IL-6的藥物。他們發(fā)現(xiàn)，這種治療降低了非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中抗AAV外殼的抗體水平。在小鼠中，它降低了免疫反應(yīng)，從而可以進(jìn)行多輪基因治療。最終，可能需要一套“策略工具包”來解決炎癥問題。隨著基因治療的范圍不斷擴(kuò)大，研究人員需要開發(fā)工具來監(jiān)測(cè)身體中難以觸及的部位（如大腦）是否存在潛在的危險(xiǎn)炎癥。參考文獻(xiàn)：Heidi Ledford. How scientists are trying to make gene therapy safer[J]. Nature,2022,606:443-444.
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