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「細(xì)胞基因治療」行業(yè)研究報(bào)告

 嘟嘟7284 2022-05-21 發(fā)布于北京

作者|高禾投資研究中心醫(yī)藥行業(yè)組

【課程報(bào)名】高禾投資研究中心內(nèi)部研發(fā)的投研“三板斧”系列已經(jīng)陸續(xù)上線,包括《行業(yè)研究邏輯框機(jī)與方法技巧和《基于價(jià)值投資的公司分析框架》,后續(xù)即將上線《估值方法及重點(diǎn)行業(yè)&公司應(yīng)用案例》。具體詳情,請(qǐng)聯(lián)系研究助理!

細(xì)胞基因治療行業(yè)研究報(bào)告

隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)步和載體的發(fā)展,基因與細(xì)胞治療的市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)張。2015 年以來,全球基因治療行業(yè)開始高速發(fā)展。從 2016 年到 年2020,市場(chǎng)規(guī)模從 5,040 萬美元增長(zhǎng)到 20.8 億美元,預(yù)計(jì)到 2025 年,全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到近 305.4 億美元。

初期,中國(guó)基因與細(xì)胞治療發(fā)展較慢,2016- 年2020復(fù)合增長(zhǎng)率僅為為12.2 %,年2020市場(chǎng)規(guī)模為2,380 萬元人民幣。隨著國(guó)內(nèi)技術(shù)的發(fā)展、政策的支持以及基因與細(xì)胞治療產(chǎn)品陸續(xù)上市,市場(chǎng)規(guī)模有望快速增長(zhǎng),預(yù)計(jì)到2025年,有望達(dá)到178.85 億元人民幣。

那么,什么是細(xì)胞基因治療行業(yè)?

該行業(yè)的監(jiān)管歷程和市場(chǎng)規(guī)模又如何?

行業(yè)內(nèi)的核心企業(yè)又有哪些呢?

請(qǐng)看今天的行業(yè)研究報(bào)告,enjoy:

一、細(xì)胞基因治療行業(yè)的基本概況

基因治療,也稱為細(xì)胞和基因治療(Cell and Gene Therapy,不包括未經(jīng)基 因修飾的干細(xì)胞等廣義的細(xì)胞療法,GCT、CGT),是一種利用基因治療載體將外源的治療性基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞,再通過外源基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯,改變細(xì)胞原有基因表達(dá)以治療疾病的方法。具體而言,可以分為在體(In vivo)離體(Ex vivo)兩大類型:

在體基因治療是通過遞送系統(tǒng)直接將功能基因片段或基因編輯工具導(dǎo)入體內(nèi)靶器官。例如諾華的Zolgensma是通過AAV載體將功能性SMN基因?qū)牖颊叩倪\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞中,表達(dá)正常的SMN蛋白,從而治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)。

離體基因治療是將患者體內(nèi)細(xì)胞取出,在體外進(jìn)行基因編輯或?qū)牍δ苄曰蚱?,隨后再回輸至患者體內(nèi)。例如bluebird的Zynteglo是通過慢病毒載體將βAT87Q球蛋白基因?qū)牖颊唧w內(nèi)分離出的造血干細(xì)胞中,再回輸給患者從而治療輸血依賴型地中海貧血。

此外,多種細(xì)胞治療(干細(xì)胞、CART、CAR-NK等)也是將基因修飾的自體或異體細(xì)胞回輸給患者從而治療疾病,也屬于離體基因治療的范疇。

圖片

來源:FDA、和元生物、高禾投資研究中心

細(xì)胞和基因治療作用方式一般包括:

①用正?;蛱娲虏』颍?/section>

②使致病基因失活;

③導(dǎo)入新的或經(jīng)過改造的基因。

基因治療藥物主要包括基因治療載體產(chǎn)品、基因修飾的細(xì)胞產(chǎn)品,以及具有特定功能的溶瘤病毒產(chǎn)品。目前,已上市和臨床試驗(yàn)階段的基因治療產(chǎn)品主要靶向腫瘤、罕見遺傳性疾病等適應(yīng)癥。

(1)基因治療載體產(chǎn)品

基因治療載體產(chǎn)品,系通過基因治療載體向患者特定組織的細(xì)胞遞送治療性基因,用于治療性蛋白的表達(dá)或調(diào)控。該類產(chǎn)品依賴于基因治療載體的遞送,因此也稱為載體類藥物。

(2)溶瘤病毒產(chǎn)品

溶瘤病毒產(chǎn)品,系基于對(duì)具有腫瘤殺傷力的溶瘤病毒改造所得,原理為利用其對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別,以及感染腫瘤細(xì)胞后引起的免疫激活過程,對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向殺傷。除利用天然的腫瘤殺傷性以外,結(jié)合免疫治療原理的基因修飾溶瘤病毒療法亦得到廣泛開發(fā)。 

(3)細(xì)胞產(chǎn)品

細(xì)胞產(chǎn)品主要基于 T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、干細(xì)胞等類別的改造。以 CAR-T 為 例,其含義為嵌合抗原受體 T 細(xì)胞或免疫療法,其原理是從病人體內(nèi)取得 T 細(xì) 胞,利用基因編輯技術(shù)或慢病毒修飾 CAR 蛋白基因,經(jīng)擴(kuò)增后重新注入病人體內(nèi),以對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫殺傷。

二、細(xì)胞基因治療行業(yè)的監(jiān)管歷程

全球基因治療監(jiān)管發(fā)展歷程主要如下:

(一)美國(guó)基因治療行業(yè)監(jiān)管

美國(guó)在基因治療領(lǐng)域具有相對(duì)嚴(yán)謹(jǐn)和完善的監(jiān)管體系,已形成由法律法規(guī)、管理制度與藥物指南組成的三層法規(guī)監(jiān)管框架。其監(jiān)管發(fā)展歷史整體上分為自由發(fā)展階段、調(diào)整階段、規(guī)范化發(fā)展階段。

自由發(fā)展階段(1991-1999):1991 年,F(xiàn)DA 發(fā)布了其在基因治療領(lǐng)域的第一份指導(dǎo)意見,由此掀起了基因治療的熱潮。

調(diào)整階段(1999):1999 年,一位患者在基因治療的安全性臨床研究中因?yàn)槊庖哌^激反應(yīng)而死亡,引發(fā)了公眾對(duì)于基因治療安全性的廣泛討論?;蛑委熜袠I(yè)的發(fā)展一度面臨較大的信任危機(jī)。

規(guī)范化發(fā)展階段(1999-至今):FDA 陸續(xù)公布了多項(xiàng)針對(duì)基因治療的監(jiān)管辦法,以加強(qiáng)對(duì)受試者的保護(hù),同時(shí),建立 ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站追蹤各領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)情況,基因治療發(fā)展隨之步入正軌。2018 年,F(xiàn)DA 聲明將減少不必要的雙重監(jiān)察,逐步簡(jiǎn)化監(jiān)管程序。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),F(xiàn)DA 截至 21 年20 1 月共發(fā)布了 11 個(gè)主要針對(duì)特定疾病領(lǐng)域基因治療的政策,涉及神經(jīng)退行性疾病、血友病、罕見病等,為各類基因治療產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、試驗(yàn)、分析、臨床評(píng)估、用藥隨訪,以及各國(guó)開展的基因治療研究及臨床試驗(yàn)提供了重要指導(dǎo)意見。

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來源:沙利文、高禾投資研究中心

(二)中國(guó)基因治療行業(yè)監(jiān)管

中國(guó)基因治療行業(yè)起步晚于美國(guó),監(jiān)管體系的建立相對(duì)滯后,但行業(yè)監(jiān)管歷史與美國(guó)相似,均歷經(jīng)了一段時(shí)間的探索期。隨著行業(yè)成熟度的提高,行業(yè)監(jiān)管逐步向體系化、規(guī)范化發(fā)展。

自由發(fā)展階段(1993-2015):此階段出臺(tái)了涉及基因治療藥物臨床實(shí)驗(yàn)、質(zhì)量控制、倫理審查等內(nèi)容的政策,尚未建立全面的基因治療監(jiān)管框架;2009 年,衛(wèi)生部(現(xiàn)衛(wèi)健委)頒布《允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》,其中包括自體免疫細(xì)胞(T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞)治療技術(shù);2015 年,國(guó)務(wù)院取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入的非行政許可審批,進(jìn)一步促進(jìn)了行業(yè)發(fā)展。

調(diào)整階段(2016):2016 年,部分醫(yī)療事故的發(fā)生引發(fā)了對(duì)基因治療安全性的重大討論,衛(wèi)計(jì)委(現(xiàn)衛(wèi)健委)暫停了所有未經(jīng)批準(zhǔn)的第三類醫(yī)療技術(shù)的臨床應(yīng)用,明確要求所有免疫治療技術(shù)僅可用于臨床研究?;蛑委熜袠I(yè)發(fā)展的迅猛態(tài)勢(shì)隨之短暫性放緩。

規(guī)范化發(fā)展階段(2016-至今):短暫低潮期后,基因治療作為重要的新興治療技術(shù),繼續(xù)作為國(guó)家重點(diǎn)發(fā)展的生物醫(yī)藥前沿領(lǐng)域。2016 年,國(guó)務(wù)院發(fā)布的《“十三五”國(guó)家科技創(chuàng)新規(guī)劃》、發(fā)改委發(fā)布的《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》均對(duì)基因治療領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)發(fā)展制定了激勵(lì)政策;2017 年,食藥監(jiān)總局(現(xiàn) NMPA)發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等政策,大幅提高產(chǎn)業(yè)門檻和監(jiān)管力度,引導(dǎo)行業(yè)以安全為前提發(fā)展; 年2020,政府出臺(tái)多項(xiàng)監(jiān)管政策,涉及免疫細(xì)胞治療、溶瘤病毒、基因治療等多個(gè)領(lǐng)域,促使行業(yè)發(fā)展進(jìn)一步規(guī)范化。在監(jiān)管規(guī)范和政策支持下,國(guó)內(nèi)基因治療行業(yè)有望實(shí)現(xiàn)“彎道超車”,提升國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的整體創(chuàng)新能力和前沿領(lǐng)域影響力。

三、細(xì)胞基因治療行業(yè)的市場(chǎng)規(guī)模

隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)步和載體的發(fā)展,基因與細(xì)胞治療的市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)張。2015 年以來,全球基因治療行業(yè)開始高速發(fā)展。從 2016 年到 年2020,市場(chǎng)規(guī)模從 5,040 萬美元增長(zhǎng)到 20.8 億美元,預(yù)計(jì)到 2025 年,全球基因治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到近 305.4 億美元。

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來源:弗若斯特沙利文、高禾投資研究中心

初期,中國(guó)基因與細(xì)胞治療發(fā)展較慢,2016- 年2020復(fù)合增長(zhǎng)率僅為為12.2 %,年2020市場(chǎng)規(guī)模為2,380 萬元人民幣。隨著國(guó)內(nèi)技術(shù)的發(fā)展、政策的支持以及基因與細(xì)胞治療產(chǎn)品陸續(xù)上市,市場(chǎng)規(guī)模有望快速增長(zhǎng),預(yù)計(jì)到2025年,有望達(dá)到178.85 億元人民幣。

圖片

來源:弗若斯特沙利文、高禾投資研究中心

四、細(xì)胞基因治療行業(yè)的最新研發(fā)進(jìn)展情況

在支持性政策和資本注入的雙輪驅(qū)動(dòng)下,全球基因治療行業(yè)快速升溫,大量基因治療藥物研發(fā)進(jìn)入臨床階段,呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。在更加清晰的監(jiān)管規(guī)定以及行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的促進(jìn)下,政企合作推動(dòng)基礎(chǔ)研究向高度創(chuàng)新的基因治療產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化并逐步促進(jìn)生態(tài)圈健康快速的發(fā)展,臨床研究基礎(chǔ)設(shè)施及國(guó)際多中心臨床研究數(shù)量也在不斷增加,未來將有大量的基因治療獲批IND進(jìn)入臨床階段,產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛,不斷引領(lǐng)創(chuàng)新熱潮。

根據(jù)美國(guó)基因治療與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ASGCT,American Society of Gene+Cell Therapy)統(tǒng)計(jì),自2014年以來基因與細(xì)胞治療產(chǎn)品在研管線數(shù)量快速增長(zhǎng),年2020已有超過1,300個(gè)在研產(chǎn)品,其中69%處于臨床前階段,25個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床III期。

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來源:ASGCT、高禾投資研究中心

根據(jù)美國(guó)基因治療與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ASGCT,American Society of Gene+Cell Therapy)統(tǒng)計(jì),截至年2020底,美國(guó)是開展基因與細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的國(guó)家,累計(jì)超過650項(xiàng);其次為中國(guó),累計(jì)超過300項(xiàng)。

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來源:ASGCT、高禾投資研究中心

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五、細(xì)胞基因治療行業(yè)的國(guó)內(nèi)外核心企業(yè)

2015 年以來,全球基因治療行業(yè)加快發(fā)展,行業(yè)融資不斷升溫,風(fēng)險(xiǎn)投資、私募投資、IPO 十分活躍。特別在 2017 年以后,隨著腺相關(guān)病毒藥物 Luxturna 和 2 款 CAR-T 藥物 Kymriah 和 Yescarta 的上市,基因治療行業(yè)迅猛發(fā)展,行業(yè)融資總額從 2017 年的約 75 億美元大幅增長(zhǎng)至 年2020的 199 億美元。同時(shí),基因治療領(lǐng)域并購(gòu)規(guī)??焖贁U(kuò)大,于 2019 年爆發(fā)增長(zhǎng)至 1,562 億美元。并購(gòu)活躍度的顯著提高,反映了行業(yè)加快的整合趨勢(shì)和強(qiáng)勁的發(fā)展態(tài)勢(shì)。

(一)藥明巨諾

藥明巨諾(02126.HK)是一家獨(dú)立的、專注于開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的創(chuàng)新型生物科技公司。創(chuàng)建于2016年,藥明巨諾致力于以創(chuàng)新為先導(dǎo),成為細(xì)胞免疫治療引領(lǐng)者。藥明巨諾已打造了國(guó)際頂尖的細(xì)胞免疫療法的技術(shù)與產(chǎn)品開發(fā)平臺(tái),以及涵蓋血液及實(shí)體腫瘤、極具潛力的產(chǎn)品管線,以期為中國(guó)乃至全球患者帶來治愈的希望,并引領(lǐng)中國(guó)細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)的健康規(guī)范發(fā)展。

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數(shù)據(jù)截止:21 年209 月
來源:藥明巨諾公司官網(wǎng)、高禾投資研究中心

JWCAR029(倍諾達(dá)? / 瑞基奧侖賽注射液)

倍諾達(dá)?是公司在 JUNO Therapeutics 的 CAR-T 細(xì)胞工藝平臺(tái)的基礎(chǔ)上,自主 開發(fā)的一款靶向 CD19 的自體 CAR-T 細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。作為公司的首款產(chǎn)品, 倍諾達(dá)?已于21年209月被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療 后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大 B 細(xì)胞淋巴瘤(r/r LBCL),成為中國(guó)首個(gè)獲批為 1 類生物制品的 CAR-T 產(chǎn)品,且也是國(guó)內(nèi)目前唯一一款同時(shí)獲得“重大新藥創(chuàng) 制”專項(xiàng)、新藥上市申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格及突破性治療藥物認(rèn)定等三項(xiàng)殊榮的 CAR-T 產(chǎn)品。

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來源:藥明巨諾公司官網(wǎng)、高禾投資研究中心


(二)紐福斯

紐福斯是中國(guó)首家專注于眼科疾病的基因治療公司,成立于2016 年。由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的李斌教授創(chuàng)立,匯集了團(tuán)隊(duì)自2008 年起十幾年來在眼科基因治療技術(shù)領(lǐng)域探索和積累的成果。

目前,紐福斯建立起了豐富的產(chǎn)品管線,包含針對(duì)遺傳線粒體疾病、遺傳性視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)損傷疾病、血管性視網(wǎng)膜病變等多種眼科疾病的10 余個(gè)在研項(xiàng)目,從眼科罕見病逐步擴(kuò)展到眼科常見病。

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來源:紐福斯公司官網(wǎng)、高禾投資研究中心

Leber遺傳性視神經(jīng)病變(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)

該疾病是一種母系遺傳的線粒體疾病,多發(fā)于14-21歲的青年男性,患者表現(xiàn)為雙目視力受損至失明。這一疾病由德國(guó)眼科醫(yī)生 Theodor Leber于1871年首先發(fā)現(xiàn),目前全球患者約60萬人,其中中國(guó)10萬人。目前臨床上尚無針對(duì)Leber遺傳性視神經(jīng)病變的有效療法或治愈手段。

紐福斯目前正在開發(fā)兩款針對(duì)LHON的候選藥物 - NFS-01(NR082, rAAV-ND4) 和 NFS-02(rAAV-ND1),分別治療G11778A (ND4) 位點(diǎn)突變和G3460A(ND1) 位點(diǎn)突變所引起的LHON疾病。作用機(jī)制為采用基因治療策略,以重組腺相關(guān)病毒作為載體,將正確的基因通過玻璃體腔注射遞送至患者受損的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,修復(fù)線粒體生物呼吸鏈,使視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞恢復(fù)活力與視功能。

紐福斯創(chuàng)始人李斌教授團(tuán)隊(duì)自2008年起即開始對(duì)眼科基因治療技術(shù)的研究探索,于2011年發(fā)起全球首例LHON基因治療研究者發(fā)起臨床試驗(yàn)(IIT1), 并于2017年啟動(dòng)全球最大樣本量基因治療國(guó)際多中心研究者發(fā)起臨床試驗(yàn) (IIT2),至今已積累全球最長(zhǎng)隨訪時(shí)間和最大樣本量的安全性、有效性數(shù)據(jù),為L(zhǎng)HON候選藥物的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)提供有利支持。LHON已于2018年5月被納入國(guó)家《第一批罕見病名錄》,紐福斯LHON候選藥物的開發(fā)有望享受一系列罕見病藥物研發(fā)鼓勵(lì)政策;另外,NFS-01(NR082, rAAV-ND4)于年20209月獲得美國(guó)FDA孤兒藥認(rèn)定,為該產(chǎn)品加速國(guó)際化開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

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來源:紐福斯公司官網(wǎng)、高禾投資研究中心

(三)康弘藥業(yè)

康弘藥業(yè)(002773.SZ)成立于1996年,是一家致力于生物制品、中成藥、化學(xué)藥及醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)、銷售及售后服務(wù)的醫(yī)藥集團(tuán),擁有先進(jìn)的研發(fā)中心和標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地,營(yíng)銷網(wǎng)絡(luò)遍布全國(guó)。2015年6月26日,康弘藥業(yè)正式在深交所上市。

2022年5月6日,康弘藥業(yè)發(fā)布公告稱國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心同意受理子公司成都弘基生物科技有限公司(“弘基生物”)提交的KH631臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。KH631 眼用注射液是通過腺相關(guān)病毒(AAV)遞送目標(biāo)基因用于治療新生血管性(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1 類生物新藥。

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來源:NMPA藥品審評(píng)中心、高禾投資研究中心

具體來說,KH631通過AAV將治療基因遞送體內(nèi),在體內(nèi)過表達(dá)康柏西普。此前,康弘藥業(yè)的重組蛋白藥物康柏西普眼用注射液已在國(guó)內(nèi)獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥,分別為:2013年,獲批用于治療新生血管性(濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(wetAMD);2017年,獲批用于繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管引起的視力損傷;2019年,獲批用于治療繼發(fā)于糖尿病黃斑水腫引起的視力損傷??岛胨帢I(yè)希望通過AAV載體過表達(dá)康柏西普的作為切入點(diǎn),進(jìn)軍基因治療領(lǐng)域。

(四)北??党?/span>

北??党?B(01228.HK)成立于2012年,是一家立足中國(guó)、放眼全球的新藥創(chuàng)制公司,致力于開發(fā)和商業(yè)化罕見病藥物和罕見腫瘤特藥,尤其關(guān)注存在大量未被滿足或急需的臨床需求的領(lǐng)域。北??党墒且患覙?biāo)志性的新藥創(chuàng)制企業(yè),不僅擁有世界級(jí)的管理團(tuán)隊(duì)和顧問,還具有廣泛的國(guó)際資源整合能力,卓越的項(xiàng)目執(zhí)行能力和創(chuàng)新的業(yè)務(wù)模式。它是生物藥“藥品上市許可持有人制度(MAH)”的第一批實(shí)踐公司。

該公司正在使用從 LogicBio Therapeutics 獲得許可的 AAV sL65 衣殼載體開發(fā)兩種基因治療產(chǎn)品,用于治療法布里病和龐貝病,并可選擇使用相同的載體開發(fā)兩種額外的適應(yīng)癥和用于治療的臨床階段基因編輯程序根據(jù)我們與 LogicBio Therapeutics 的合作協(xié)議,治療甲基丙二酸血癥 (MMA)。該公司還與其研究合作伙伴 UMass 合作開展贊助研究計(jì)劃,以開發(fā)神經(jīng)肌肉疾病的基因治療解決方案,并獨(dú)家選擇許可用于開發(fā)的資產(chǎn)。此外,公司正在內(nèi)部開發(fā)針對(duì)不同組織的腺相關(guān)病毒 (AAV) 遞送平臺(tái),例如中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 和肌肉。

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來源:北??党晒竟倬W(wǎng)、高禾投資研究中心

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