心肌缺血/再灌注（I/R）損傷已成為缺血性心臟病的重要治療靶點，是全球范圍內(nèi)該病發(fā)病和致死的首要原因。目前缺少減緩心肌I/R損傷的有效手段。CaMKII（Ca²⁺/鈣調(diào)素依賴性激酶II）是包括I/R損傷在內(nèi)的重癥心臟疾病發(fā)病機理中的關(guān)鍵。保護機體免受心肌損傷和心臟疾病的重點策略是從藥理學層面抑制CaMKII。迄今為止，臨床治療心臟疾病時仍沒有以CaMKII為靶點的藥物。此外，目前對于心臟中存在的主要CaMKII異構(gòu)體CaMKII-δ，也缺少其選擇抑制劑。

近期，一項來自Circulation的研究分析了CaMKII-δ抑制劑Hesperadin是否具有改善心肌缺血/再灌注損傷和抑制腫瘤生長的作用。

研究方法：

研究使用了小分子激酶抑制劑文庫和高通量篩選系統(tǒng)，用于測定CaMKII-δ9（人類心臟中含量最高的CaMKII-δ剪切變體）激酶活性。 使用培養(yǎng)的新生大鼠心室肌細胞、人胚胎干細胞源性心肌細胞和活體小鼠模型，由I/R（或缺氧/復氧）和過量表達CaMKII-δ9引發(fā)其心肌損傷，以Hesperadin對心肌細胞死亡和心臟疾病的保護作用。 使用人癌細胞移植瘤BALB/c裸鼠評估Hesperadin在體內(nèi)的抗癌效果。

研究結(jié)果：

• Aurora B激酶抑制劑Hesperadin，具有體內(nèi)抗癌活性，可以直接與CaMKII-δ結(jié)合，并通過ATP競爭機制特異性抑制CaMKII-δ活化。 

• 在嚙齒類動物和人胚胎干細胞源性心肌細胞中，Hesperadin在功能上改善了I/R及過量表達CaMKII-δ9引發(fā)的心肌細胞死亡、心肌損傷和心力衰竭。 

• 一例人癌細胞移植瘤BALB/c裸鼠模型顯示，Hesperadin能夠在不引發(fā)心肌細胞死亡或心臟損傷的情況下，延緩腫瘤生長。

總的來說，Hesperadin是CaMKII-δ的特異性小分子抑制劑，具有心肌保護和抗腫瘤的雙重作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅表明，Hesperadin有望成為臨床治療心臟I/R損傷和心力衰竭的先導化合物，還提供了一種癌癥和抗癌治療導致的心血管疾病的聯(lián)合治療策略。