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作 者：李麗麗，王阿倩，陳雅玲，等 第一作者單位：甘肅中醫(yī)藥大學 摘 要 化療藥物可以引起心血管并發(fā)癥，以往研究的焦點是左心室，而忽視了右心室。近年來的研究表明，化療藥物引起的心臟損害往往同時累及左右心室，因此，右心室重構(gòu)不應(yīng)被忽視。蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗等可顯著影響右心室的結(jié)構(gòu)與功能?；熕幬飳е掠倚氖抑貥?gòu)的機制尚不完全清楚，可能與化療藥物對心肌的直接損傷、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙以及對肺循環(huán)的損傷有關(guān)。本文就化療藥物對右心室重構(gòu)的影響進行綜述。 關(guān)鍵詞 化療藥物；右心室；心室重構(gòu);肺動脈高壓 引用格式：李麗麗, 王阿倩, 陳雅玲,等. 化療導致右心室損傷研究進展[J]. 實用心電學雜志, 2021, 30(4)：235-241.  化療藥物導致的心臟相關(guān)疾病嚴重威脅著人類健康，長期以來，大多數(shù)研究關(guān)注于對左心室的影響，而忽略了右心室損傷。然而，右心室功能評估對心臟相關(guān)疾病的診斷、治療以及預后判斷有重要意義。右心室順應(yīng)性較好，對容量負荷較耐受，但對壓力負荷不易耐受；當兩心室每搏輸出量相同時，右心室做功大約僅為左心室的25%。左心室由三層肌纖維構(gòu)成，而右心室僅有兩層，較薄的右心室可能對化療更敏感。研究發(fā)現(xiàn)，化療可以直接損傷右心室而對左心室沒有明顯影響。因此，通過評估右心室的功能，可以評價化療藥物所致心臟疾病的嚴重程度。 1 化療藥物對右心室的影響 癌癥的發(fā)病率不斷上升，預計到2030年將升高45%。抗癌藥物的使用使癌癥患者的生存率顯著提高，但其不良反應(yīng)又帶來新的困擾。2016年歐洲心臟病學會指出，化療導致的心血管疾病包括心肌病、心功能不全與心力衰竭、冠心病、心臟瓣膜病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管病和卒中、肺動脈高壓及心包疾病等，其中心肌病因其高發(fā)病率和高死亡率而成為不容忽視的并發(fā)癥之一。多數(shù)患者在出現(xiàn)心功能受損前已有器質(zhì)性改變，當心室射血分數(shù)明顯下降時，往往提示已發(fā)生不可逆性損傷，此時也錯失了抗心肌毒性治療的最佳時機?；熕幬镄呐K毒性的產(chǎn)生受多種因素的影響，如化療藥物的類型及累積劑量、年齡、伴隨或既往放射治療史等?；熕幬镆鸬男呐K毒性分為不可逆型（Ⅰ型，主要由蒽環(huán)類藥物誘導）和可逆型（Ⅱ型，主要由曲妥珠單抗等誘導）。研究表明，對右心室結(jié)構(gòu)、功能及肺循環(huán)影響最大的化療藥物包括蒽環(huán)類、曲妥珠單抗、環(huán)磷酰胺和達沙替尼。 1.1 蒽環(huán)類藥物對右心室的影響 蒽環(huán)類藥物造成心臟損傷的主要相關(guān)因素為蒽環(huán)類藥物總劑量>550 mg/m2、給藥率高、既往胸部放射史、高齡、女性、合并心臟病和（或）高血壓。根據(jù)心臟損害出現(xiàn)的時間，蒽環(huán)類化療藥物導致的心臟損害可分為急性、慢性和遲發(fā)性三類。急性心臟損害是指心臟損害于用藥后的數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導紊亂，極少數(shù)患者可出現(xiàn)心包炎和急性心力衰竭；利用心電圖可監(jiān)測到心臟傳導系統(tǒng)的變化情況，但往往是可逆的。慢性心臟損害是指心臟損害發(fā)生于化療后的1年內(nèi)，可表現(xiàn)為進行性心功能障礙，存在發(fā)生心力衰竭的風險。遲發(fā)性心臟損害是指心臟損害于用藥結(jié)束后1年或數(shù)年發(fā)生。蒽環(huán)類藥物所致的早期心臟損害大多數(shù)是可逆的，但也可達到不可逆性階段，因此早期診斷非常必要。蒽環(huán)類藥物通過對右心室心肌的直接毒性作用影響右心室功能，而不同時引起左心室功能紊亂，因此蒽環(huán)類藥物對右心室的影響可能更大、出現(xiàn)時間更早。由此可知，即使沒有明顯的左心室影響，也應(yīng)單獨評估所有接受蒽環(huán)類藥物治療患者的右心功能。 1.2 曲妥珠單抗對右心室的影響 Slamon等研究發(fā)現(xiàn)，接受曲妥珠單抗治療的患者心肌病的發(fā)生率明顯低于接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，曲妥珠單抗引起的心臟毒性(Ⅱ型)與用藥劑量無關(guān)，停藥后其造成的心臟損傷大多是完全可逆的。在阿霉素和曲妥珠單抗聯(lián)合治療的患者中，治療3周后右心室容積顯著增大，右心室舒張功能在化療6周后開始惡化，在隨訪期間，化療患者右心室收縮和舒張功能惡化。Calleja等跟蹤調(diào)查了4例接受曲妥珠單抗聯(lián)用或不聯(lián)用蒽環(huán)類藥物的女性乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)其RVFAC從47%下降到42%(P=0.01)。Moudgil等跟蹤觀察了經(jīng)曲妥珠單抗治療的女性乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)治療6個月后Tei指數(shù)和三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）明顯惡化，而三尖瓣等容收縮時間未發(fā)生變化。Klaslan等研究表明，E/E0值在曲妥珠單抗治療后增大，反映了右室充盈壓的升高，這意味著右室舒張功能惡化；曲妥珠單抗治療后三尖瓣等容舒張時間和E/A值無明顯變化。但是，Lange等使用組織多普勒技術(shù)評價接受曲妥珠單抗治療的女性乳腺癌患者的右室舒張功能；經(jīng)組織多普勒技術(shù)測量三尖瓣外環(huán)舒張晚期峰值速度、三尖瓣環(huán)舒張晚期峰值速度(右室舒張早期和晚期充盈參數(shù))，均未發(fā)現(xiàn)三尖瓣功能惡化。因此，關(guān)于曲妥珠單抗對右心室的影響仍需進一步觀察研究。 1.3 環(huán)磷酰胺對右心室的影響 環(huán)磷酰胺可能會損傷肺血管內(nèi)皮并通過抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖來限制血管內(nèi)皮的修復，這就可能導致肺血管重構(gòu)和肺動脈高壓。Kumar等的研究發(fā)現(xiàn)大鼠應(yīng)用環(huán)磷酰胺后，出現(xiàn)多灶性心肌間質(zhì)出血、心肌纖維壞死，伴血管改變、炎性反應(yīng)、心包炎、瓣膜病等。同時，臨床應(yīng)用環(huán)磷酰胺的患者也可出現(xiàn)室壁增厚、心室肥大等心臟損傷。Tanindi等研究了37例接受環(huán)磷酰胺+阿霉素（或環(huán)磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶）治療的新確診乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)第1個化療周期結(jié)束后，即可見右心室收縮功能明顯受損；第2個化療周期后，右心室直徑增大。 1.4 達沙替尼對右心室的影響 達沙替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑。Strevel等研究指出，多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)及其活性代謝物SU012662似乎延長了臨床前試驗中的QT間期。目前，多項關(guān)于達沙替尼導致肺動脈高壓的報道指出，停用達沙替尼并積極治療后患者的臨床癥狀和心臟功能都有所改善，部分患者可完全恢復。 2 化療藥物引起右心室重構(gòu)的機制 化療藥物導致右心室重構(gòu)的機制尚不完全清楚，可能與化療藥物對心肌的直接損傷、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙及其對肺循環(huán)的損傷有關(guān)。另外，癌癥本身對右心功能的影響也不容忽視。Essick等調(diào)查顯示，即使在未經(jīng)治療的癌癥患者中，右心室功能也會發(fā)生惡化。蒽環(huán)類、曲妥珠單抗、環(huán)磷酰胺和達沙替尼這4類藥物導致右心室損傷的機制分別為抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ?qū)π募〖毎a(chǎn)生直接影響、抑制酪氨酸激酶受體erbB-2和erbB-3、干擾DNA復制、抑制酪氨酸激酶。 3 化療藥物引起右心室損傷的早期評估與篩查 目前臨床對右心室功能的評估方法主要有心電圖、心肌標志物檢測、超聲心動圖、心臟磁共振、心肌灌注顯像、心內(nèi)膜活檢等。見圖1。  心電圖是臨床上一種經(jīng)濟方便的檢查手段，但心電圖指標特異性較差。臨床常用的心臟生物標志物（肌鈣蛋白、NT-proBNP、肌酸激酶同工酶）在化療后右心室功能早期檢測中的特異性和敏感性不高。以蒽環(huán)類化療藥物為例，當化療藥物劑量達到350～480 mg／m2時，上述血清生物標志物水平仍無顯著變化，因此不能評估化療藥物的早期不良反應(yīng)。Grover等研究表明，血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和高敏肌鈣蛋白(hs-TnT)水平變化較NT-proBNP出現(xiàn)早可用來早期預測心肌細胞損傷。 4 化療藥物引起右心室損傷的治療 對于化療所致的右心室衰竭，目前尚未見到相關(guān)報道。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或β受體阻滯劑在接受蒽環(huán)類藥物治療的低基線心血管病風險患者中的防治作用仍不確定，現(xiàn)階段還沒有相關(guān)推薦。針對化療導致孤立性右心室衰竭的患者，筆者建議其咨詢心臟科醫(yī)生，最好在心臟?？凭驮\，以確定有效的治療方法。化療藥物導致的肺動脈高壓屬于肺動脈高壓WHO分類的第一類，可以參照肺動脈高壓指南的推薦進行治療。5展望在腫瘤患者中，無癥狀心臟損害的發(fā)生不可避免；早期監(jiān)測化療藥物引起的心臟毒性并予以對癥治療，對于延緩心臟毒性的發(fā)生尤為重要。但早期心臟損害的檢測指標和監(jiān)測方法大多缺乏特異性，早期診斷價值較低。只有通過探索化療藥物的作用機制、明確心臟毒性的發(fā)生機制、優(yōu)化監(jiān)測手段等，才可能對化療藥物所致的心臟損害實現(xiàn)早監(jiān)測、早診斷和早治療，才可能使右心室病變的診療具有更廣泛的應(yīng)用前景，從而改善腫瘤患者的預后。 5 展望 在腫瘤患者中，無癥狀心臟損害的發(fā)生不可避免；早期監(jiān)測化療藥物引起的心臟毒性并予以對癥治療，對于延緩心臟毒性的發(fā)生尤為重要。但早期心臟損害的檢測指標和監(jiān)測方法大多缺乏特異性，早期診斷價值較低。只有通過探索化療藥物的作用機制、明確心臟毒性的發(fā)生機制、優(yōu)化監(jiān)測手段等，才可能對化療藥物所致的心臟損害實現(xiàn)早監(jiān)測、早診斷和早治療，才可能使右心室病變的診療具有更廣泛的應(yīng)用前景，從而改善腫瘤患者的預后。 相關(guān)論文集錦 |
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