楊世忠教授：以外科根治為核心的局部進展期肝癌綜合治療策略

杏林長春 2022-02-10

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局部進展期肝癌，也就是我們俗稱的“晚期肝癌”，在門診就醫(yī)的肝癌患者中占了一半以上。局部進展期肝癌主要表現(xiàn)為肝癌合并門靜脈或者肝靜脈的癌栓。當肝癌合并癌栓時，對患者進行轉(zhuǎn)化治療，有助于提高療效，改善預(yù)后。目前，肝癌合并癌栓的轉(zhuǎn)化治療有哪些進展？臨床上有哪些比較好的經(jīng)驗？

1月20日 “肝癌在線”第四十一期邀請清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院楊世忠教授分享《以外科根治為核心的局部進展期肝癌綜合治療策略》，肝膽相照特整理成文，以饗讀者。

肝臟靜脈系統(tǒng)癌栓的流行病學(xué)：發(fā)生率高，預(yù)后差

肝癌細胞易侵犯肝內(nèi)的脈管系統(tǒng)，尤其是門靜脈系統(tǒng)，形成門靜脈癌栓（PVTT），其發(fā)生率達44%-62.2%，一旦出現(xiàn)PVTT，短時間內(nèi)可發(fā)生肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、門靜脈高壓、黃疸、腹腔積液。肝癌合并PVTT，中位生存時間僅為7.2個月，遠低于不合并PVTT患者的35.2個月。

肝靜脈癌栓（HVTT）的發(fā)生率在1.4%-4.9%，可繼發(fā)出現(xiàn)肝功能衰竭、肺栓塞、心臟填塞、肺轉(zhuǎn)移等，不進行治療的患者中位生存時間僅為3個月。生物學(xué)特性方面，HVTT發(fā)生通常晚于PVTT，其預(yù)后稍好于PVTT，更常見的情況是同時合并HVTT與PVTT。

肝臟靜脈系統(tǒng)癌栓的治療策略：缺乏國際共識，東西方差異大

來源BCLC分期（歐洲,2021）

中國原發(fā)性肝癌診療指南（2022版）肝癌治療路徑圖

肝細胞癌合并門靜脈癌栓診療路徑圖

來源肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識（2018年版）

TACE：經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)；HVTT：肝靜脈癌栓；IVCTT：下腔靜脈癌栓

肝癌合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓治療路徑圖

來源肝細胞癌合并肝靜脈或下腔靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識（2019版）

分析相關(guān)指南差異后發(fā)現(xiàn)，東西方在合并PVTT的肝癌治療策略上觀念迥異：東方（包括中國、日本等）對于手術(shù)治療更加積極，側(cè)重外科為主的綜合治療，而歐美主張系統(tǒng)治療，排除外科手術(shù)。

復(fù)習(xí)文獻，日本一項研究顯示，伴有門靜脈一級分支的PVTT患者接受手術(shù)切除預(yù)后更佳，2000年-2007年，研究納入了6474例伴有PVTT的HCC患者。其中，2093例患者接受了切除，4381例患者接受了其他非手術(shù)治療^[1]，手術(shù)患者的生存時間明顯優(yōu)于非手術(shù)治療的患者。

接受手術(shù)切除的患者生存率更高

我國東方肝膽醫(yī)院針對門靜脈癌栓做了評分系統(tǒng)^[2]，即對于程氏分型Ⅰ型和Ⅱ型和PVTT患者，可通過以下公式計算評分：

EHBH-PVTT評分=總膽紅素（＜17.1μmol/L=0，≥17.1μmol/L=1）＋AFP（＜20μg/L=0，≥20μg/L=2）＋腫瘤直徑（＜3cm=0，3～5cm=1，＞5cm=2）＋衛(wèi)星灶（無=0，有=1）。

研究發(fā)現(xiàn)，EHBH-PVTT評分≤3分的患者手術(shù)治療的效果優(yōu)于非手術(shù)治療；EHBH-PVTT評分＞3分的患者手術(shù)治療及非手術(shù)治療后的預(yù)后無明顯差異^[2]。因此建議，若PVTT的延伸范圍不超過門靜脈一級分支（程氏分型Ⅰ型和Ⅱ型）、患者肝功能和全身情況許可，此時肝癌及受累的門靜脈可同時一并切除達到根治目的。

肝癌合并癌栓的新輔助治療/轉(zhuǎn)化治療

對于合并大血管侵犯的局部進展期肝癌，傳統(tǒng)的介入治療（TACE）是常用的降期手段，既往研究提示約有20%的患者經(jīng)TACE治療后轉(zhuǎn)化為可手術(shù)；TACE降期后接受手術(shù)治療，患者5年存活率可達到25%-57%，部分患者甚至達到更為長期的治愈^[3]。近3年來，新型靶向藥物和免疫治療藥物開始進入臨床，無論新輔助治療還是轉(zhuǎn)化治療，都有了更多的選項組合。

①術(shù)前新輔助TACE：有助于延長生存期

一項320例診斷為可切除肝癌合并門脈癌栓的研究顯示，手術(shù)前接受TACE并進行手術(shù)患者（mOS=28.3，n=85）與直接手術(shù)組（mOS=11.2，n=205）相比，生存期得到顯著延長。經(jīng)亞組的分析發(fā)現(xiàn)：門脈癌栓（PTVV）I/II型的肝癌患者，經(jīng)TACE治療后再手術(shù)切除，生存時間明顯延長；程氏Ⅲ型的門靜脈癌栓患者，無論是否行術(shù)前TACE，患者生存時間無顯著差異^[4]。

Arm1：直接手術(shù)組（n=205）;

Arm2：術(shù)前TACE治療組（n=115）;

Arm2a：術(shù)前TACE＋手術(shù)組（n=85）;

Arm2b：術(shù)前TACE＋未行手術(shù)組（n=30）。

②轉(zhuǎn)化治療：HAIC＋索拉非尼有助于實現(xiàn)轉(zhuǎn)化切除

一項開放、隨機臨床研究，共入組247例合并PVTT的HCC患者，按1:1隨機分配至索拉非尼＋HAIC組（SoraHAIC組）或索拉非尼單藥組。SoraHAIC組有16例（12.8%）患者因降期接受根治性手術(shù)切除，其中3例患者達到病理完全緩解^[5]。

③新輔助放療：可切除肝癌合并PVTT，先行放療后手術(shù)，顯著生存獲益

一項隨機、開放、多中心、對照研究^[6]：

3DCRT：三維適形放療

研究表明：三維適形新輔助放療能夠顯著改善肝癌伴門脈癌栓患者的總生存期（OS）和無復(fù)發(fā)生存期（DFS）。

新輔助放療可顯著改善肝癌伴PVTT患者的OS和DFS

④真實世界研究：TKI聯(lián)合PD-1，將初治不可切除肝癌降期

聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和PD-1抗體對晚期肝細胞癌（HCC）有較好的抗腫瘤作用。

上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院進行了一項真實世界研究^[7]，以探索在初治不可切除的晚期HCC患者，聯(lián)合治療后再行手術(shù)治療的可行性。

研究結(jié)果：聯(lián)合治療后11例（18.3%）患者轉(zhuǎn)為可切除的HCC，其中，2例仍在接受免疫相關(guān)不良事件的治療，9例在2020年1月接受了肝切除術(shù)。

解放軍總醫(yī)院盧實春教授牽頭的另一項轉(zhuǎn)化治療臨床研究^[8]，入組39例患者，其中35例接受了靶向和免疫的聯(lián)合療法（原發(fā)性HCC n=31，局部治療后復(fù)發(fā)n=4），其中30例合并PVTT，2例合并肝靜脈癌栓，3例同時合并PVTT和HVTT。共有33名患者是可評估的，基于影像學(xué)的轉(zhuǎn)化成功率為42.4%（14/33）。

術(shù)后輔助治療：缺乏共識，仍在探索

合并PVTT或者HVTT的局部進展期肝癌患者即使進行了手術(shù)切除，術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然較高，術(shù)后輔助治療有助于改善患者預(yù)后。近年來，PVTT手術(shù)切除后輔助治療的方法，主要包括輔助性放療、輔助性TACE、輔助性肝動脈灌注化療或系統(tǒng)治療等。

①術(shù)后放療明顯延長PVTT患者生存期

一項術(shù)后輔助性放療的前瞻性隨機對照研究，共納入52例肝癌合并PVTT的手術(shù)患者，結(jié)果顯示，術(shù)后放療較對照組可明顯延長患者無瘤生存期和總體生存期［（9.1±1.6）個月比（4.1±0.5）個月，P=0.001；（18.9±1.8）個月比（10.8±1.3）個月，P=0.005］^[9]。

②術(shù)后輔助TACE為PVTT患者帶來生存獲益

一項單中心隨機對照研究^[10]，納入了104例肝癌合并PVTT患者，隨機分為術(shù)后輔助性TACE組（51例）及空白對照組（53例）。結(jié)果顯示，術(shù)后輔助TACE組的mOS為13個月，5年生存率為21.5%，明顯高于對照組的9個月和8.5%（P=0.009）。

③HAIC輔助治療提高PVTT患者的生存期

一項回顧性研究^[11]納入日本22個中心共400例接受手術(shù)治療肝癌合并PVTT患者，分為術(shù)后輔助性肝動脈灌注化療組（134例）及對照組（266例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后肝動脈灌注化療組的無進展生存期及總生存期分別為9.3個月及28.1個月，而對照組僅為5.4個月和18.7個月。

另外，靶免聯(lián)合治療在術(shù)后的輔助性應(yīng)用也在臨床探索中。

個體化的外科綜合治療探索

病例1：

男，58歲，慢性乙肝病史10年，發(fā)現(xiàn)肝占位1月。

診斷：肝細胞癌（CNCL Ⅲa期）；慢性乙肝；ICG-R15：8.6%。

腫瘤侵犯肝左靜脈和肝中靜脈，門靜脈左支主干內(nèi)癌栓形成

治療經(jīng)過：放療＋索拉非尼。

放療后，AFP下降至接近正常水平

圖片來自報告幻燈

行左半肝切除術(shù)。切除后病理標本見腫瘤壞死超過90%，癌栓萎縮，部分細胞仍有活性。

病例2

男，52歲，發(fā)現(xiàn)肝占位1月。

診斷：肝細胞癌伴肝右靜脈癌栓（CNLC IIIa期，巨塊型）；肝炎后肝硬化；慢性乙肝；ICG-R15：11.2%。

治療前影像學(xué)評估：右肝巨塊型肝癌伴肝右靜脈癌栓

轉(zhuǎn)化治療后影像學(xué)評估：腫瘤顯著縮小，肝右靜脈癌栓消失

治療經(jīng)過：

如直接切除右半肝，剩余肝體積占標準肝體積43%，ICG-R15：11.2%，所以右半肝切除后患者存在發(fā)生肝功能失代償?shù)娘L險?；诖讼刃蟹暖熉?lián)合靶免治療，綜合治療后腫瘤原發(fā)灶明顯縮小，肝右靜脈癌栓消失，之后行右半肝切除。術(shù)后病理顯示，腫瘤大小7*3.5*3.2cm，中分化，腫瘤90%已壞死。

持久美蘭染色引導(dǎo)的右半肝切除

參考文獻

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