1、為什么要實(shí)施轉(zhuǎn)化治療?中國(guó)是世界上肝癌病例最多,肝切除病例最多的國(guó)家。世界范圍內(nèi),近一半肝癌病例在中國(guó)。中國(guó)肝癌患者中,近一半患者接受過手術(shù)治療。2017年《中國(guó)原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查(CLCS)》
中國(guó)肝癌患者中,中晚期占近一半。
2017年《中國(guó)原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查(CLCS)》
3個(gè)近一半反映了目前我國(guó)肝癌的現(xiàn)狀。而手術(shù)治療是肝癌治療的主要手段。
在中國(guó):手術(shù)切除是部分中晚期患者的有效選擇:
一項(xiàng)中國(guó)回顧性分析顯示,在BCLC B/C期患者中,不論腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、是否存在肉眼血管侵犯及門靜脈高壓,較TACE相比,手術(shù)切除均與更長(zhǎng)的生存期相關(guān)。Zhong JH,Ke Y,Gong WF,et al.Ann Surg.2014;260(2):329-340.
晚期不能手術(shù)肝癌患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)切除,術(shù)后5年生存率高:
·晚期肝癌(癌栓)經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后腫瘤有不同程度的縮小,之后再行手術(shù)切除或肝移植,術(shù)后2年生存率為25-57%。與可切除患者接受根治性切除術(shù)后5年生存率30-60%相當(dāng)。
·而對(duì)于不可手術(shù)患者,5年生存率僅為6-8%。未經(jīng)手術(shù)治療的患者預(yù)后差,中位生存期為8-9個(gè)月。
一項(xiàng)日本研究:HCC伴PVTT外科治療療效更顯著:日本在2016年所作的全國(guó)大樣本數(shù)據(jù):Kokudo,et al.Journal of Hepatology 2016 vol.65 j 938-943
研究顯示:相較于非手術(shù)治療HCC伴PVTT患者,手術(shù)切除與更長(zhǎng)的生存時(shí)間顯著相關(guān)。另一項(xiàng)日本研究:合并PVTT的肝癌患者,經(jīng)轉(zhuǎn)化后切除療效顯著:
合并PVTT的晚期HCC患者經(jīng)降期治療后,手術(shù)切除較非手術(shù)切除可提供更好的生存獲益。
Hamaoka M,et al.Int J Surg.2017;44:223-228.
上海東方肝膽醫(yī)院團(tuán)隊(duì)研究數(shù)據(jù):PVTT Ⅰ/Ⅱ型肝癌手術(shù)優(yōu)于TACE:
回顧性分析了2002年1月至2014年1月,4家三甲醫(yī)院所有接受手術(shù)治療(n=745)、TACE(n=604)、TACE聯(lián)合索拉非尼(n=113)或TACE聯(lián)合放射治療(n=118)的伴PVTT肝癌患者。結(jié)果顯示:
Wang K,et al.Medicine(Baltimore).2016 Mar;95(11):e3015.
肝靜脈癌栓-手術(shù)療效優(yōu)于TACE:
Chen ZH,Cheng SQ,et al.Hepatology Research 2019
手術(shù)對(duì)比TACE療效的傾向性匹配分析,匹配后(多出近6個(gè)月):
中位總體生存時(shí)間14.0個(gè)月→20.9個(gè)月;
中位無病生存時(shí)間7.2個(gè)月→13.0個(gè)月。
肝靜脈癌栓-手術(shù)療效優(yōu)于IMRT:Chen ZH,Cheng SQ,et al.J GASTROEN HEPATOL(2019)
手術(shù)對(duì)比IMRT療效的傾向性匹配分析,匹配后:
中位總體生存時(shí)間16.8個(gè)月→22.0個(gè)月;中位無病生存時(shí)間10.0個(gè)月→14.5個(gè)月。
從上可看出,對(duì)于肝癌合并門靜脈癌栓患者,如果可以進(jìn)行手術(shù)治療,是可以延長(zhǎng)生存期的,所以對(duì)肝癌合并門靜脈癌栓的患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療,從而使其獲得手術(shù)治療的機(jī)會(huì)是有必要的。
肝癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治路徑圖(2016/2018版)(紅字為更新后):肝癌合并膽管癌栓多學(xué)科診治路徑圖(待發(fā)表)以上路徑圖中,可以看出不同分期的患者應(yīng)如何進(jìn)行轉(zhuǎn)化、降期治療,以及可選擇什么樣的治療方法。肝癌合并門靜脈癌栓國(guó)際新分期——?jiǎng)⒊蹋▌⒃殊?、程樹群)分期?/p>
Lau WY,Cheng SQ,et al.HBSN 2020中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)以前重視以腫瘤大小為標(biāo)準(zhǔn)的分期,但通過近幾年的臨床實(shí)踐,發(fā)現(xiàn)影響肝癌治療、預(yù)后的因素很多。在腫瘤的分期上,是否應(yīng)該考慮更多的因素,如腫瘤大?。ㄊ欠癯^2cm界限)、腫瘤是否多發(fā),是否存在MVI,是否癌栓發(fā)生等,以這些因素綜合考慮,來探索新的分期標(biāo)準(zhǔn),以指導(dǎo)肝癌的治療和預(yù)后評(píng)估,從而讓患者獲益最大化。在這方面可以進(jìn)行進(jìn)一步的探索。
3、臨床如何實(shí)施轉(zhuǎn)化治療?轉(zhuǎn)化主要考慮三種患者人群:早期(Ⅰ)-可切除;中期(Ⅱ)-不可切除;晚期(Ⅲ)-肝外轉(zhuǎn)移。
門靜脈癌栓術(shù)前:新輔助治療。對(duì)早期可切除患者先進(jìn)行輔助治療,再行手術(shù)切除,可提高療效。
一項(xiàng)前瞻性研究(降期組45例,對(duì)照組50例),降期比例:86.6%(39/45),并發(fā)癥無差異,采用先放療后手術(shù)切除。結(jié)果:2年復(fù)發(fā)率:69.0%→35.6%。發(fā)表在HPB2016;18:549
付某,男,45歲,因“體檢發(fā)現(xiàn)右肝占位1周”入院。
CT:肝右葉巨塊型肝癌,大小約13.8*9.5cm,門靜脈右支癌栓。
TB:15.3μmol/L,ALB:38.7g/L,AST:68u/L,AFP:24.0ug/L,DCP:90781mAU/ml。進(jìn)行放療。放療后查體:
付某,男,45歲,因“原發(fā)性肝癌放療后3周”入院。
CT:肝右葉巨塊型肝癌,大小約11.8*8.5cm,門靜脈右支癌栓回縮。
TB:15.3μmol/L,ALB:38.7g/L,AST:68u/L,AFP:9.3ug/L,DCP:72858mAU/ml。從以上可看出,在放療3周后,腫瘤縮小,癌栓萎縮。之后行右肝腫瘤切除術(shù)+門脈癌栓取出術(shù),至今存活(24月),未復(fù)發(fā)。靶向藥物新輔助治療使伴PVTT晚期HCC成功降期并行根治性肝切除術(shù):兩例伴PVTT患者分別接受靶向藥物治療10個(gè)月和12個(gè)月后:·腫瘤體積縮小,PVTT消失,AFP恢復(fù)正常,可行根治性手術(shù)切除。·術(shù)后隨訪12個(gè)月和16個(gè)月未見復(fù)發(fā)。
Irtan S,et al.Liver Int.2011 May;31(5):740-3.
中期(Ⅱ)—不可切除,轉(zhuǎn)化降期重點(diǎn)TACE是該階段轉(zhuǎn)化治療的選擇之一,但具有局限性。有效性和局限性
放療聯(lián)合介入治療優(yōu)于單一治療方法,成為主流趨勢(shì)。
·放療+TACE>TACE(11.0 vs.3.9月,112例vs.735例)。·放療+TACE>TACE+放療(13.2 vs.7.4月,36例vs.76例)。·TACE+放療>索拉非尼Sorafenib(33.3% vs.2.2% 45例vs.45例)-降期比例11.1%(5例)。
免疫治療在不可切除HCC的有效性匯總:
靶向、免疫藥物的應(yīng)用,極大的提高了不可切除HCC的治療效果,給中晚期HCC患者帶來曙光。在轉(zhuǎn)化降期方面發(fā)揮了積極的作用,可以說從根本上扭轉(zhuǎn)了不可切除HCC的治療局面。對(duì)延長(zhǎng)患者生命,改善生活質(zhì)量,意義重大。
分子靶向聯(lián)合免疫治療在不可切除HCC的有效性匯總:目前數(shù)據(jù)來看,免疫聯(lián)合治療效果更佳,令人振奮,可以說有了大的突破,給醫(yī)生及患者帶來了很大的信心。
晚期(Ⅲ)肝外轉(zhuǎn)移患者,以往治療沒有好的辦法,近年通過探索,獲得了一些經(jīng)驗(yàn)。如采用分子靶向+化療藥物誘導(dǎo)治療:全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合化療新方案。
·ATRA誘導(dǎo)干細(xì)胞分化,提高化療(順鉑)敏感性;改善索拉非尼耐藥。
轉(zhuǎn)化典型病例(傳統(tǒng)治療+系統(tǒng)治療):劉某某,1993年出生,27歲。無乙肝病史,無酗酒。2019年12月發(fā)現(xiàn)左肝“彌漫性”惡性占位伴門靜脈主干癌栓。治療措施:
·侖伐替尼:12mg口服 1/日+PD1單抗200mg靜滴1/21天。
·放射治療:照射野:癌栓及腫瘤,照射劑量300cgy連續(xù)7天。之后行手術(shù)治療,患者恢復(fù)良好,至今生存。手術(shù)切除是HCC合并癌栓患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段。
HCC合并癌栓仍然是手術(shù)切除的適應(yīng)證,但初始可切除率僅為15%-30%,通過轉(zhuǎn)化治療創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)成為HCC合并癌栓治療的關(guān)鍵。轉(zhuǎn)化治療需要重視傳統(tǒng)治療的聯(lián)合,如TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療、放療聯(lián)合系統(tǒng)治療等。局部聯(lián)合系統(tǒng)治療,有望成為主要的轉(zhuǎn)化治療方案。